化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是癌症治疗中常见的副作用，严重影响患者生活质量。背根神经节（DRG）作为外周感觉信号转运的关键站点，其内部的神经-免疫互作机制一直是研究热点。 特别是，虽然 小 胶质细胞通常被认为是中枢神经系统的特有免疫细胞，但在外周神经系统中是否存在具有类似特征和功能的细胞亚群，及其在疼痛发生中的具体作用，尚不完全清楚。
近日，南京中医药大学 曹鹏 研究员 与 杨洋 教授团队在 Cell Reports 上发表了题为Microglial macrophage-derived ds-HMGB1 in DRG orchestrates neuropathic pain through immune-neural signaling的研究论文。该研究在外周背根神经节（DRG）中鉴定出一群独特的小胶质样组织驻留巨噬细胞（Microglia-like tissue-resident macrophages, M-TRMs）。研究发现，在奥沙利铂诱导的神经病变中，这群特殊的外周免疫细胞通过PDIA3酶催化生成二硫键形式的HMGB1（ds-HMGB1），并通过GSDMD介导的细胞焦亡将其释放，进而激活感觉神经元，导致痛觉过敏。这一发现不仅揭示了外周“ 小 胶质样”细胞在疼痛调控中的新颖角色，也为CIPN的治疗提供了新的精准靶点。
神经病理性疼痛是体感神经系统受损导致的慢性疾病【1】。奥沙利铂（Oxaliplatin）作为结直肠癌的一线化疗药物，极易在背根神经节（DRG）蓄积并引发严重的神经病变（OIPN）【2】。DRG是一个缺乏血脑屏障保护的外周神经组织，这使其极易受到血液循环中化疗药物的攻击。
尽管已有研究表明HMGB1（高迁移率族蛋白B1）参与了疼痛的发生【3】，但其致痛性的二硫键异构体（ds-HMGB1）在DRG中的具体细胞来源一直未被阐明。更重要的是，以往对神经 病理痛中免疫细胞的研究多聚焦于中枢的小胶质细胞或外周的 循环 巨噬细胞，而对于 背根 神经节中是否存有一类兼具 小胶质 细胞特征的特殊亚群 ，及其如何主导神经-免疫通讯，缺乏深入认知。
为了寻找化疗痛中HMGB1的关键来源，研究团队对小鼠L4-L5 DRG进行了单细胞测序（ scRNA -seq）。分析结果令人意外地发现，HMGB1的高表达并非来自神经元，而是主要集中在一群特殊的免疫细胞中。这群细胞不仅表达常规的巨噬细胞标记（ Cx3cr1 ），还高表达通常被认为是中枢小胶质细胞特有的核心特征基因，如 P2ry12 和 Hexb 。研究团队将其定义为 小胶质 样组织驻留巨噬细胞（M-TRMs）。在奥沙利铂处理后，正是这群外周的“ 小胶质 样”细胞显著上调了HMGB1。通过特异性敲低该类细胞中的HMGB1，小鼠的机械性痛觉过敏得到了显著缓解。这一发现打破了“ 小胶质 细胞仅在中枢起作用”的传统印象，确立了外周M-TRMs在化疗痛启动中的核心地位。
HMGB1的功能高度依赖于其氧化还原状态，其中二硫键形式（ds-HMGB1）是激活TLR4受体产生致痛作用的关键。研究人员探究了M-TRMs如何生成这种特定的异构体，发现蛋白质二硫键异构酶A3（ PDIA3 ）在化疗早期的M-TRMs中与其同步上调，并与HMGB1共定位。实验证实，PDIA3是催化HMGB1氧化为ds-HMGB1的关键酶。抑制PDIA3不仅降低了DRG中ds-HMGB1的水平，还有效缓解了疼痛。这表明，外周“ 小胶质 样”细胞不仅是炎症因子的“搬运工”，更是对其进行致痛性加工的“工厂”。
生成的ds-HMGB1如何释放到细胞外？研究发现，化疗药物刺激导致M-TRMs发生了依赖于 GSDMD （ Gasdermin D）的细胞焦亡。电镜下观察到了典型的焦亡小体和细胞膜破裂。GSDMD打孔形成的通道成为了ds-HMGB1释放的关键路径。特异性敲低M-TRMs中的GSDMD，阻断了这一释放过程，同样显著减轻了小鼠的疼痛行为，且不影响化疗药物的抗肿瘤效果。释放出的ds-HMGB1去向何方？研究团队通过受体配体分析，发现其受体 TLR4 主要富集在DRG中的 C2亚型 感觉神经元上。胞外的ds-HMGB1特异性结合C2神经元上的TLR4受体，激活下游NF- κB 信号通路，进而上调了痛觉感受器 TRPV1 的表达。这一过程直接导致了神经元的兴奋性增加和机械性痛觉过敏。通过特异性敲低神经元中的TLR4或使用抑制剂，均能阻断这一痛觉传导回路。
为了验证基础研究的临床意义，团队分析了结直肠癌化疗患者的血清样本。结果显示，发生神经病变的患者血清中ds-HMGB1水平显著升高，且 ds-HMGB1在总HMGB1中的占比与患者的疼痛严重程度（NCI-CTCAE分级及VAS评分）呈强正相关 。这意味着ds-HMGB1有望成为监测化疗神经毒性严重程度的液体活检标志物。
该研究系统描绘了外周 背根 神经节中 小胶质 样”巨噬细胞（M-TRMs）在神经病理性疼痛中的关键作用，提出了一个新的神经-免疫互作模型：1. 感应与加工 ：化疗压力促使DRG中的M-TRMs上调PDIA3，将HMGB1氧化为高活性的ds-HMGB1。2. 焦亡释放 ：M-TRMs发生GSDMD介导的细胞焦亡，主动释放ds-HMGB1。3. 神经致敏 ：胞外ds-HMGB1跨细胞作用于C2感觉神经元的TLR4受体，上调TRPV1，引爆疼痛。
这项工作不仅拓展了我们对外周神经系统免疫微环境的认知，确认了“ 小胶质 样”细胞在外周疼痛调控中的独特地位，还为CIPN的防治提供了PDIA3、GSDMD等多个不影响化疗疗效的潜在药物靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116671
制版人：十一
参考文献
1. Fiore NT, et al. Pain-resolving immune mechanisms in neuropathic pain.Nat Rev Neurol.2023;19(4):199-220.
2. Yang Y, et al. Targeting strategies for oxaliplatin-induced peripheral neuropathy: clinical syndrome, molecular basis, and drug development.J Exp Clin Cancer Res.2021;40(1):331.
3. Tang D, et al. The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery.Nat Rev Immunol.2023;23(12):824-841.
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