Science丨神经元的识别“指纹”——线粒体|果蝇|皮层|神经元|线粒体|细胞器

撰文丨章台柳

连接组是指描绘脑内所有神经元连接关系的图谱。通过分析电子显微镜数据集中神经回路架构背后的细胞生物学特征，可以重建解剖学上的连接组。以往的研究主要集中在化学突触层面定义神经元之间的关系，目前电子显微镜技术能够捕获支持突触功能的亚细胞器（包括线粒体）的相对位置、形态和特征。线粒体是与神经元内的能量代谢和钙信号传导等关键生理过程相关，与神经元功能紧密相连。线粒体被主动运输到突触，其定位和功能的失调会破坏突触功能，并与神经系统疾病相关。虽然已知线粒体定位于突触附近，但其在不同神经元类型内部及之间的系统性分布，以及其如何与神经回路内的突触和其他纳米级结构相关联知之甚少。理解回路内的这种组织结构，将有助于揭示突触以外的神经元细胞生物学特征（如线粒体形态和位置）如何支持大脑中神经回路的功能。

近日，来自耶鲁大学的 Damon A. Clark 和柏林洪堡大学的 Susanne Schreiber 团队在 Science 杂志上发表文章

Spatial and morphological organization of mitochondria in neurons across a connectome

通过果蝇连接组进行电子显微镜分析，揭示了支配数十万个线粒体在数千个神经元中形态与空间分布的量化规律。研究发现，线粒体形态特征具有细胞类型与神经递质特异性，可作为识别神经元的“指纹”。线粒体相对于突触及结构特征的位置精度达到 2-3 微米，且在不同神经元类型和细胞区室中存在系统性差异。其定位模式与区域活性及突触后靶点具有相关性。对小鼠视觉皮层连接组的分析进一步证实了细胞类型特异的线粒体形态特征，并发现了部分差异化的定位规律。

研究人员首先选取了果蝇半脑电子显微镜连接组数据集，其收录了成年果蝇约半个大脑中约 25 ， 000 个神经元及其连接。它特别适合分析线粒体在神经回路内的组织结构，因为该数据集呈现了完整的回路，线粒体保存良好并被分割出来，识别了特定的细胞类型，并对化学突触进行了标注。该数据集包含的神经元和线粒体数量比大多数先前关于线粒体形态和定位的研究多出数百倍。同时也选取了 MICrONS 小鼠皮层数据集，虽然包含的神经元和类型较少，但同样允许评估线粒体的形态和定位。

研究结果显示：（1）线粒体形态与位置具有细胞类型特异性。事实上，不同神经元类型间的线粒体形态差异显著，足以作为识别 " 指纹 " ，即使在神经元形态不完整（这在电子显微镜数据集中很常见）时也能实现细胞分型。重要的是，通过分析小鼠皮层连接组数据，发现这种形态的细胞类型特异性在皮层中同样存在，而锥体细胞轴突的定位规律与果蝇神经元相似。（2）线粒体定位具有精确性，其与突触前位点的关联与大脑自发性区域活动相关。（3）线粒体占据的位置与网络中特定的突触连接有关。通过增加在具有特定突触后靶标的功能区室中的存在，线粒体可以在特定突触前位点富集，这种组织模式可能代表了在环路功能背景下靶向定位线粒体的一种普遍机制。

研究揭示的组织原则很可能具有普适性，可推广至其他神经环路，并与神经环路的功能特性相关联。在神经元内部，线粒体沿着微管网络被运输至不同的亚细胞位置，尤其是突触。在那里，它们支持突触完整性并影响突触强度和可塑性，因此其形态和位置直接影响细胞及环路功能。因此，不同神经元类型间线粒体的差异可能反映了不同的功能需求，包括能量供应、钙信号传导或不同类型 / 区段神经元的可塑性需求。然而至关重要的是，神经元和突触活动以及钙离子、 ATP 浓度等相关因子也调控着线粒体在神经元内的位置，这很可能是为了满足突触传递及长期记忆形成等相关过程的代谢需求。如果线粒体的位置和形态能够反映持续进行的神经活动，那么连接组数据集中捕获的神经系统解剖学 " 快照 " 就蕴含着过去神经活动的印记。这种印记可以解释观察到的线粒体定位与自发性活动之间的相关性。为了更好地理解神经活动的潜在印记，未来有必要深入研究在动态环路环境中，细胞机制如何在局部相互作用以决定线粒体的定位与形态。

总的来说，这些研究结果表明，线粒体作为嵌入神经环路的细胞器，其分布模式将亚细胞结构与大脑连接性紧密关联。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6674

制版人：十一

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