南方医科大学最新Cell子刊：揭示尿苷调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫新机制|t细胞|免疫性疾病|南方医科大学|基化|尿苷调控|抗肿瘤|肿瘤细胞

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点阻断（ICB）疗法，虽在癌症治疗中取得显著临床效益，但面临治疗耐受性和适应症不明确等局限，影响了其广泛应用。肿瘤微环境中的代谢产物对 ICB 治疗抵抗发挥重要作用，尿苷作为肿瘤细胞代谢产物，具有维持细胞能量、促进 ATP 合成及参与糖蛋白合成（例如 UDP-GlcNAc）等多重功能。研究表明，尿苷可通过促进淋巴细胞分化增强抗感染免疫力。然而，尿苷调控 T 细胞抗肿瘤免疫的作用和分子机制，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 29 日，南方医科大学基础医学院病理学系/南方医院病理科梁莉、王志章教授团队（肖建彪、李志洋、丁轶、朱科锦、郑志浩为论文共同第一作者），在Cell Metabolism期刊发表了题为：Uridine Depletion Impairs CD8⁺ T Cell Antitumor Activity through N-Glycosylation的研究论文。

该研究揭示了尿苷介导 CD45 蛋白的 N-糖基化促进CD8⁺ T 细胞抗肿瘤免疫的新机制，系统阐述了肿瘤微环境内尿苷耗竭的形成过程与调控机理，并提出免疫治疗耐药的诊疗新靶点及联合治疗策略。

该研究通过多组学数据挖掘与临床队列分析，发现SNX17 表达与肿瘤中CD8⁺T 浸润及免疫检查点阻断（ICB）治疗敏感性呈负相关。深入探索发现，SNX17 通过调控代谢微环境抑制 CD8⁺ T 细胞功能。代谢组学与功能实验表明，敲除 SNX17 肿瘤细胞上清及肿瘤组织尿苷水平显著升高，而外源补充尿苷可直接激活 CD8⁺ T 细胞并抑制小鼠肿瘤生长。进一步研究发现，肿瘤细胞与 CD8⁺ T 细胞竞争肿瘤微环境中尿苷，过表达 SNX17 可导致肿瘤微环境尿苷耗竭，CD8⁺ T细胞摄取尿苷减少，进而引起 PD-1 抗体治疗抵抗。

尿苷激活CD8⁺ T 细胞的深层机制在于其对蛋白质糖基化的调控。尿苷在细胞内可代谢为 UDP-GlcNAc，进而促进关键膜蛋白 CD45 的 N-糖基化。增强糖基化的 CD45 能够正调控 LCK/ZAP70 的磷酸化，从而强化 TCR 信号转导，最终有效激活 CD8⁺ T 细胞。抑制 N-糖基化或 CD45 功能，均可阻断尿苷的这一作用。

上游机制研究表明，SNX17 通过直接结合并稳定转录因子 RUNX2，防止其发生溶酶体降解。稳定的 RUNX2 进而转录上调尿苷分解酶 UPP1 的表达，加速尿苷的分解消耗，最终导致肿瘤微环境中尿苷匮乏。回复实验证实了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”这一信号轴在调控微环境尿苷水平中的核心作用。