肠道神经元是肠道生理的重要调节因子，但它们对肠道中不同微生物和免疫环境的反应以及在挑战期间的反应仍然知之甚少。
近期，海南医科大学（海南省医学科学院）新药研发与转化中心谭鹏研究员以第一作者身份在Science在线发表题为“Regional encoding of enteric nervous system responses to microbiota and type 2 inflammation”的研究论文，该研究对非生物、过敏和寄生虫感染小鼠的肠道神经元进行了局部分析。
微生物扰动和2型炎症的时间和复杂性导致运动神经元状态改变，并改变多种功能不同的感觉神经元，包括白细胞介素-13和白三烯反应性Nmu-hi细胞和Grp-hi神经元，它们在无菌结肠组织中扩增并与Cajal的Grpr+间质细胞相互作用。利用基于腺相关病毒的Perturb-seq，该研究发现Edf1和Mitf是运动神经元状态转换和胃肠道传递时间的控制器，直接将肠道神经元状态与生理联系起来。
肠神经系统（ENS）是自主神经系统的一个分支，由位于肠道两个神经丛的神经元组成。ENS可以半自主地调节消化和蠕动，通过涉及五种主要神经元类型的回路：(i)感觉神经元激活（ii）兴奋性和（iii）抑制性运动神经元，通过（iv）上升和下降的中间神经元，它们同时激活(v)分泌运动神经元和血管舒张神经元来调节上皮分泌和吸收。越来越多的证据表明，除了通过这一核心回路起作用外，ENS还通过与免疫系统的广泛串扰，在对细菌、过敏原和寄生虫的反应中发挥关键作用。
基于平板的ENS单核RNA图谱共捕获7640个肠神经元，每个细胞中位数基因超过6000个。该图谱突出了肠神经元多样性。首先，该研究观察到不同细胞类型的感觉神经元的功能规范，这些细胞类型以不同的神经肽和受体为特征，包括对2型细胞因子和白三烯有反应的表达神经素U （Nmu）的神经元。其次，该研究观察到运动神经元的两个亚群（抑制性和兴奋性）的转录组梯度。
肠神经元跨部位和扰动（图源自Science）
为了确定有助于神经元适应的程序，研究人员接下来使用了腺相关病毒(AAV) -PHP。S病毒载体-有效地靶向所有周围神经元-删除表达Cas9的动物感兴趣的基因。研究人员并对受感染的神经元进行了单核RNA测序，以确定与神经元细胞状态变化相关的基因。最后，研究人员在单个动物中删除了候选调节因子，并验证了两个基因Edf1和Mitf作为抑制性运动神经元。更具体地说，Edf1的缺失导致感染细胞中BGLAP+神经元的扩增和传递时间的增加，而Mitf的缺失导致DCC+神经元的扩增和传递时间的缩短。
总之，该研究描述了微生物群和炎症对小鼠肠道神经系统的影响。该研究整合了三个肠道区域的单细胞转录组学和体内功能扰动，以揭示微生物线索和免疫信号如何重塑抑制性运动神经元状态和感觉神经元可塑性。通过单细胞RNA测序和基因扰动，该研究确定了运动神经元状态和肠道胃时间的调节因子。除了提供肠道神经系统对各种扰动反应的生物学见解外，这些结果是宝贵的资源，将作为许多未来发现的重要基准。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr3545
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