FlyWire发布已经一周年了，这是人类历史上首个成年雌性果蝇的完整大脑连接组。这项里程碑式的成果发表在《自然》杂志的一组论文中[1]，是普林斯顿大学Mala Murthy实验室、H. Sebastian Seung实验室，以及FlyWire联盟多年努力的结晶。该联盟汇聚了全球100多所机构的神经生物学家、计算机科学家和统计学家。
FlyWire绘制了超过10万个神经元和5000万个突触的图谱，为研究人员提供了成年雌性黑腹果蝇神经系统的完整视图，大幅加快了研究进程。埃默里大学生物学助理教授Anita Devineni表示：“在FlyWire出现之前，人们可能要花整个博士阶段的时间追踪某个神经环路的结构，之后才能开始研究它的功能。现在，我们只需点击几下鼠标就能完成——这样我们立刻就能知道环路的样子，进而去研究更有价值的问题：它是如何工作的。”
研究人员已将FlyWire数据用于一系列研究，例如发现了参与运动控制的新神经环路[2]，还揭示了调控果蝇社会行为[3]和味觉感知过程[4]的新机制。伯明翰大学神经遗传学教授Carolina Rezaval指出：“FlyWire具有变革性意义。它让全脑连接性数据变得可获取、可检索，大幅加速了假设生成和神经环路绘图的过程。同时，其解剖学层面的分辨率和完整性，也让我们能更全面地思考分布式网络如何协调行为。”
有了这份连接组，研究人员开始思考可在此基础上开发的新工具和新图谱。加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞与发育生物学系助理教授 Sung Soo Kim认为：“我觉得连接组领域的下一大步，是绘制化学连接组。”研究人员的其他愿望还包括：绘制更多果蝇物种的连接组、在连接组上叠加RNA测序数据，以及将FlyWire 与NeuronBridge 等常用工具进行整合。
▷通过揭示大脑区域之间出乎意料的连接，连接组加速了假设的生成，并激发了果蝇研究人员之间的新合作。图源：Anita Devineni
为庆祝FlyWire发布一周年，The Transmitter邀请了九位果蝇研究人员，分享他们在工作中如何使用连接组数据、连接组为该领域带来了什么，以及未来果蝇连接组学研究需要哪些新工具和新资源。
安妮塔・德维内尼
Anita Devineni
埃默里大学助理教授
所处The Devineni Lab研究神经回路如何将来自世界的感官线索转化为灵活的行为反应。包括我们用味觉决定吃什么，而我们对食物的反应会被饥饿、体验和奖励等内在信号深刻调节。实验动物为果蝇，因为它提供了遗传学工具，以单细胞分辨率研究神经回路，从而实现对神经回路功能的机制性理解。正在调查的问题包括：1）苍蝇如何将味觉、饥饿和经验整合起来来指导它们的行为？2）大脑如何编码味觉刺激并将感官反应转化为运动信号？3）大脑的内部状态如何重构味觉处理？4）在正常喂食和慢性暴饮暴食期间，味觉和奖励信号是如何整合的？
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
安妮塔・德维内尼：FlyWire对我们的研究而言价值极高。在果蝇味觉研究领域，味觉器官中负责感知不同味道的感觉神经元已被充分研究，但大脑中接收和处理味觉信息的神经回路，多年来一直是个谜，直到FlyWire连接组的出现。
连接组一经发布，我的实验室（还有其他同行）就立刻行动起来，开始用它追踪脑内味觉信息的传递路径。只需几行代码，我们竟然即锁定了领域内数十年都在探寻的脑内味觉通路[5]。目前，我们实验室正在通过实验明确这些味觉通路中神经元的功能，而连接组能预测每个神经元对何种刺激产生反应、可能具备何种行为功能。
现在，每当我们提出一个假设（比如“我们研究的这个神经元没准正在参与学习记忆过程”），第一反应就是立刻去FlyWire上查查，看看有没有神经连接能支持这个猜想。虽然实验还是得亲手做，但连接组能告诉我们：该做哪个实验。
FlyWire为果蝇神经科学领域带来了什么？
安妮塔・德维内尼：它彻底改变了这个领域。我常说，连接组就像一张路线图。要去某个地方，你当然还得自己开车，但地图能确保你没走错方向。在此之前，我们就像是一边开车，一边摸索着画地图，一次只能画一个街区，，对整体情况的认知十分有限。而现在，连接组把完整的全景图摊开在我们面前，借助它，我们能发现局部视角下无法察觉的神经连接模式或关联。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
安妮塔・德维内尼：我原本希望能有一个能把大脑、神经索与身体（如感觉器官和肌肉）全连起来的连接组。不过得益于一项新的连接组研究项目，我们现在已经有了！
此外，我还希望能有更多不同的连接组，这样我们就能搞清楚：不同果蝇之间的神经连接到底有多大差异？顺着这个思路，如果能看看连接组怎么随性别、年龄或生活经历而变化，那肯定非常有意思。这些对比能让我们看到大脑连接的灵活性，也能揭示是不是某些神经环路比其他的更具可塑性。
布拉德利・迪克森
Bradley Dickerson
普林斯顿大学助理教授
的研究重点是探讨如何通过精确的感官输入来构建运动输出。为此，他们研究果蝇的飞行控制电路。实验室将注意力集中在果蝇特有的结构上，称为平衡棒，它们充当双功能陀螺仪，帮助构建翅膀运动。
FlyWire对您的研究产生了怎样的影响？
布拉德利・迪克森：FlyWire直接启发了一项新的合作。我在尚帕利莫德未知中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的同事尤金妮亚・恰佩（Eugenia Chiappe）主动联系了我，她的实验室一直在用 FlyWire 进行神经元重建，还发现了一些接收平衡棒信号的神经元。平衡棒是果蝇身上一个对飞行控制至关重要的小结构，而这正是我实验室当前的研究方向。
我们认识有一段时间了，一直等着一个合作契机，这次发现恰好提供了完美的机会。这也是 FlyWire 最令人兴奋的一点：它不只是一个能帮你把假设落到实处的工具，当你在连接组里随意探索时，经常会突然发现一些东西，让你脱口而出 “哦，我认识研究这个的人”。 于是你发个消息过去，聊着聊着，一项全新的合作就开始了。
FlyWire为果蝇神经科学领域带来了什么？
布拉德利・迪克森：FlyWire提供的分辨率，让我们发现了许多此前从未预料到的神经元间连接与脑区关联，这太让人振奋了。但我认为，除了果蝇神经科学领域之外，FlyWire对整个神经科学领域而言，都是一个至关重要的研究支架。
这种神经元连接的高分辨率，能让我们构建出极为详细的计算模型。有了这些数据，我们现在能看到模型在哪些地方失效——这会引出新的问题：这一现象是否暗示了神经环路某种独特的运作方式？或者，我们也能看到“模型跑通了，但生物体却做不到”的反直觉情况。FlyWire为理解神经环路功能提供了一种极具说服力的思路。它对果蝇神经科学领域的影响固然巨大，但我认为，它也深刻改变了我们开展神经科学研究的整体思路。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
布拉德利・迪克森：目前我们已经有了几个果蝇连接组，但其中仍有一些我们希望补充的信息，比如电突触。但我觉着我们并不需要搞出 70个果蝇连接组来。
现在人们对蚊子等其他动物的兴趣越来越浓，或许拥有其他相关生物的连接组会对研究更有帮助。几年前发表的一项研究让我们了解到，蚊子的嗅觉系统与果蝇的差异很大。如果我们能对比黑腹果蝇与蚊子、食蚜蝇或丽蝇的神经连接，会怎么样？这能让我们从进化层面提出问题，在这些不同生物的神经环路中，哪些功能和结构是保守不变的？哪些又发生了演化？去思考不同果蝇科生物的中枢神经系统如何组织、又有何差异，这本身就是一个极其迷人的方向。
玛尔塔・科斯塔
Marta Costa
剑桥大学动物学系果蝇连接组的高级研究员兼项目负责人
该项目成立于 2016 年 10 月，旨在构建果蝇成虫嗅觉连接组，描述参与嗅觉行为的每一个神经元及其连接。该项目成员来自英国的剑桥、牛津和美国的珍利亚农场研究园区和佛蒙特大学。该项目旨在利用首个电子显微镜全脑数据集，聚焦于先天和学习性嗅觉行为相关的通路和神经细胞。
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
玛尔塔・科斯塔：我们团队的核心研究方向正是连接组构建——我们本身也是FlyWire的贡献者之一。目前我们正在构建雄性果蝇中枢神经系统连接组，而FlyWire连接组在助力我们识别雌雄果蝇脑内二态性差异方面，起到了关键作用。在日常研究中，我们会大量借助FlyWire连接组中的注释信息：给雄性中枢神经系统的神经元分型、识别两组数据（雌雄）中神经连接性的差异，以及探究这些性别特异性神经元和二态性神经元可能产生的影响。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
玛尔塔・科斯塔：目前主要有两方面需求。第一，我们需要技术突破来加速人工校对流程。这仍是当前构建连接组的核心瓶颈。一旦校对速度有所提升，那些不专门以生成连接组为核心任务的研究团队，也将更有能力构建完整或部分连接组。这类“部分连接组”可针对那些实验室中经过行为训练和测试的果蝇，只需聚焦脑内特定区域即可。这样一来，我们就能将观察到的行为与该果蝇个体的神经连接性直接关联。而实现这一点的关键，就是减少校对所需的工作量。
第二，构建完整的雌性果蝇中枢神经系统图谱至关重要。目前我们已有的雌性果蝇腹神经索连接组，仅完成了部分校对工作。我们缺乏一个完全校对完毕的版本来与雄性数据进行对标，因此也就难以全面掌握中枢神经系统中的性别二态性全貌。
卡特琳娜・艾希勒
Katharina Eichler
莱比锡大学生物系的青年研究组长
她的实验室利用比较连接组学方法，研究果蝇不同发育阶段、性别和物种中神经元回路的发展和进化。发表有nature论文“Comparative connectomics of Drosophila descending and ascending neurons” 。
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
卡特琳娜・艾希勒：我们的核心研究方向是连接组对比。目前我们正在处理一个全新的数据集：黑腹果蝇的近缘物种——雅克布果蝇（Drosophila yakuba）的神经索。由于我们研究的是新数据集，需要以FlyWire 等连接组作为参考，才能实现近缘物种间神经元的匹配。我们会观察神经元的形态、神经元间的连接方式，再通过对比不同数据集的神经连接性，寻找物种间的差异。
FlyWire如何改变了果蝇神经科学研究？
卡特琳娜・艾希勒：我认为在连接组出现之前，研究大多是在“盲目探索”。过去，研究者会使用转基因Gal4果蝇，一种能让我们调控神经元活性的遗传工具，来激活或抑制神经元，进而观察果蝇会出现或缺失哪些行为。那时，研究者必须通过大规模筛选这类果蝇品系，才能找到那些可能参与行为调控的神经元。而现在有了连接组，我们需要测试的神经元范围大大缩小，因为我们已经知道这些神经元的连接关系。比如你发现某个神经元有特定功能，想找到更多参与该行为的神经元，只需在连接组中检索，再针对性筛选对应的遗传品系就行。这极大地节省了实验室的研究时间和资源消耗。
北藤一仁
Hokto Kazama
理化学研究所脑科学中心的团队负责人
他的实验室致力于研究感官引导行为背后的计算和神经机制，尤其关注嗅觉行为。他结合大规模成像、电生理学、虚拟现实中的行为分析以及建模来实现这一目标。发表有Cell论文“Distinct circuit motifs evaluate opposing innate values of odors”。
果蝇连接组数据对该领域及您的工作产生了怎样的影响？
北藤一仁：首先，果蝇连接组数据极大地推动了“发现特定计算过程背后环路机制”的研究进程。一个典型例子是对中央复合体中“头部方向表征环路”的解析[6]：长期以来，理论学家一直预测存在一种叫“环形吸引子网络”的结构，它能让大脑产生独特的头部方向感。但直到有了连接组数据，研究者才终于在中央复合体中精准定位到了这个网络。
其次，连接组能帮助研究者生成研究假设，进而获得关于环路中神经元功能的新见解。在我们最新的一项研究中[7]，发现局部抑制神经元的输出，对果蝇嗅觉系统高阶区域“阳性气味检测”（好闻的气味）至关重要。要知道，这个区域既没有分层，也没有柱状或嗅小球这类显著的解剖结构，等如果没有连接组数据，我们根本无法发现这种局部连接模式。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
北藤一仁：目前该领域的研究重点仍集中在分析网络的结构特征，但我们还需要理解网络中神经活动的处理机制，这需要大规模的神经活动记录与模拟技术支持。因此，未来我希望看到的不仅是静态的环路图谱，更能有动态的环路图谱。
金成洙
Sung Soo Kim
加州大学圣巴巴拉分校助理教授
加州大学圣芭芭拉分校分子、细胞与发育生物学系的助理教授。他的实验室使用果蝇来研究神经回路如何将感觉信息转化为指导导航和复杂行为的内部表征。代表作有：“Connectomic reconstruction predicts visual features used for navigation” | Nature；“Generation of stable heading representations in diverse visual scenes” | Nature；“Ring attractor dynamics in the Drosophila central brain” | Science
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
金成洙：我们的研究聚焦于感觉处理与认知的界面，具体来说，是探索飞行过程中视觉信息如何转化为果蝇的方向感。
我的实验室从2019年FlyWire早期阶段就开始使用它。我们借助这些数据，重建了通往中央复合体的视觉通路。我们绘制出了从视叶到中央复合体的神经元连接图谱，并用来研究环神经元的神经反应。这些环神经元与编码果蝇方向感的罗盘神经元相连。我们想知道这些环神经元能识别哪些视觉特征，而通过这份连接图谱，我们可以预测环神经元的功能；目前我们正使用双光子钙成像和其他计算模型来验证这些预测。
▷清晰呈现：金成洙的实验室已利用连接组，绘制出果蝇视觉系统中的环神经元。由Benjamin Gorko提供。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
金成洙：基于电子显微镜（EM）的连接组数据非常出色。借助EM数据，只要观察解剖学数据，就能确认两个神经元之间是不是真有连接，不存在任何歧义。但目前的挑战在于，我们难以确定这些神经元实际释放的是何种物质。虽然已有一些预测神经递质释放的算法，但目前它们的准确性并不稳定。这些算法可作为有用的起点，能预测某个神经元是谷氨酸能、胆碱能还是其他类型。但如果神经元主要释放的化学物质是神经肽，唯一的验证方法就是进行单细胞RNA测序，这是一项极具挑战性且耗时的技术活。所以，我认为连接组领域的下一大步，是绘制出化学连接组。这将是一项非常了不起的成果。
卡罗琳娜・雷萨瓦尔
Carolina Rezaval
伯明翰大学神经遗传学教授
她的研究小组研究动物在冲突情境中如何做决策。以果蝇 Drosophila 为模型，她的实验室结合先进的遗传学、回路绘制、行为测定和体内功能成像技术，揭示大脑如何评估和优先处理冲突动机——例如进食与逃跑或威胁与奖励。发表有Nature论文“Mating proximity blinds threat perception” 。
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
卡罗琳娜・雷萨瓦尔：我们实验室主要研究动物在面临两难选择（例如是逃离危险还是获取食物）时，该如何优先选择行为，以及这些决策如何受内部状态、过往经验和社交环境的影响。我们工作的核心方向之一，是理解多巴胺在调节风险承担、动机和行为灵活性中的作用。
在近期发表于《自然》（Nature）的论文中[8]，我们发现雄性果蝇在求偶过程中，多巴胺活性会逐渐增强，这能帮助它们忽略视觉威胁，专注于交配行为。尽管在哺乳动物中，多巴胺常与奖赏预期相关，但我们发现，在果蝇体内它更像一种“感觉过滤器”——通过过滤干扰信息，让果蝇能专注于目标行为。
我们借助FlyWire和neuPrint（神经连接组数据分析工具），追踪了视觉威胁通路，并识别出在“行为权衡”过程中可能被多巴胺调节的下游神经元。接下来，我们将利用连接组数据寻找 “新型整合神经元”——这类神经元既能接收感觉输入，也能接收神经调节信号。这将为阐明 “社交环境如何改变这些神经节点活性”提供基础。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
卡罗琳娜・雷萨瓦尔：首先，能直观估算突触权重的新工具、叠加到FlyWire上的受体表达数据，或是神经环路活性的动态模拟工具，都将具有变革性意义。
其次，我也希望能有跨发育阶段或不同行为状态的对比图谱，这将帮助阐明在学习或社交经验过程中，神经连接与功能如何协同进化。
此外，我们还需要提升数据库间的标准化程度，包括统一的神经元识别标准，这样能更轻松地找到针对特定神经元的遗传驱动系。
最后，若能有更进阶的FlyWire使用培训研讨会（尤其聚焦于连接模式搜索、自定义查询，以及分子或功能数据的整合），也将为研究带来很大帮助。
阿德里安・罗滕弗卢
Adrian Rothenfluh
犹他大学精神病学教授
专注于精神疾病的遗传学，特别是成瘾。他的实验室使用果蝇来模拟各种神经精神疾病，并研究介导行为的分子、信号传导和神经元机制。他的实验室持续致力于将研究成果转化为人类研究。他的实验室以果蝇为模式生物，研究成瘾相关行为的分子和回路机制。
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
阿德里安：我们实验室主要研究成瘾的遗传学与分子机制。我个人大概每周会使用2-3 次FlyWire。如果发现与研究行为相关的特定神经元，我们会通过它了解这些神经元的输入、输出信息，以及最可能释放的神经递质。
作为研究成瘾的学者，我也很关注“动机”。实验室目前有一个研究项目，设置了“行为冲突场景”：让果蝇在“低付出 - 低奖励”和“高付出 - 高奖励” 两个选项中做选择。我们感兴趣的是，能否将这些行为决策与大脑的儿茶酚胺能调节关联起来，而FlyWire数据正是我们为这个项目提出研究假设的重要支撑。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
阿德里安：我认为目前最需要的，是让连接组与现有其他工具实现更好的整合。比如，当你发现某个神经元可能影响目标行为，想对其进行调控时，会用到NeuronBridge这类数据库——它储存了不同Gal4品系（遗传驱动系）的已有染色数据，你可以从中筛选合适的品系开展实验。如果能将NeuronBridge与FlyWire这类工具整合，研究者就能更轻松地弄清楚自己所选的Gal4品系与连接组之间的关联，大幅提升研究效率。
佩林・沃尔坎
PelinVolkan
杜克大学神经生物学和细胞生物学副教授
她领导着神经遗传学实验室。该实验室的主要学术重点是揭示社会经历如何通过分子和回路机制塑造生物体的脑部和反应。她和她的团队以果蝇神经系统为模型来研究这些现象，并采用跨学科方法，整合遗传学、行为学、回路绘制和系统级分子工具。她最近的研究深入探讨了社会经历对大脑和行为的影响，辨别了这些反应在不同个体和同种物种品系中的差异。总体而言，她的工作旨在揭示社会经历如何改变转录程序，从而指导大脑结构和功能的适应性变化，这些变化是应对社会隔离的行为和生理反应的基础。发表有“Two chemosensory receptors together mediate carbon dioxide detection in Drosophila” | Nature；“Hybrid neurons in a microRNA mutant are putative evolutionary intermediates in insect CO2 sensory systems” | Science。
您的实验室如何在研究中利用FlyWire连接组数据？
佩林・沃尔坎：我们实验室主要研究外周神经系统如何感知社会环境，以及社会经验如何通过改变基因表达来重塑大脑功能与行为。我们对调控信息素检测的神经环路尤为关注，借助连接组，我们正逐步搞清这些环路是如何传递社会信息的，以及它们如何驱动大脑发生转录和细胞层面的变化。在今年早些时候发表的一篇预印本中[9]，我们发现：社会经验会通过调节转录级联反应，改变大脑中昼夜节律基因的表达与功能，最终影响行为。
此外，我还在神经科学本科实验课中使用连接组。课堂上，我会教学生利用连接组绘制5条不同的嗅觉环路——其中3条与吸引性嗅觉相关，2条与排斥性嗅觉相关；我们会从通路的多个层面分析这些环路，寻找它们共有的连接模式。
未来您希望看到哪些新工具、新分析方法或补充图谱？
佩林・沃尔坎：我们急需把单细胞RNA测序数据，叠加到一个注释完整的连接组上。目前，我们团队已获取“无果”（fruitless）基因表达神经元的单细胞RNA测序数据[10]，这个基因参与调控果蝇的求偶行为及性别特异性行为，我们还研究了该环路中基因表达如何响应社会经验发生变化。在这些神经元中，部分因群体饲养而被激活或发生转录改变的神经元，已在连接组中完成注释，但还有一部分尚未注释。
如果所有这类神经元都能得到注释，且单细胞RNA测序数据能与连接组叠加，我们就能轻松追踪所有相连的神经元，并根据环路内的基因表达变化，确定哪些神经通路被激活。这对于绘制 “响应不同社会环境、驱动大脑与行为适应性变化的神经元集群” 相关环路，价值不可估量。
[1] OCTOBER 2024 2. The FlyWire connectome: neuronal wiring diagram of a complete fly brain[EB/OL]. [2025-12-29]. https://www.nature.com/immersive/d42859-024-00053-4/index.html.
[2] DALLMANN C J, LUO Y, AGRAWAL S, et al. Selective presynaptic inhibition of leg proprioception in behaving Drosophila[J]. Nature, 2025, 647(8089): 445-453.
[3] SCHRETTER C E, HINDMARSH STEN T, KLAPOETKE N, et al. Social state alters vision using three circuit mechanisms in Drosophila[J]. Nature, 2025, 637(8046): 646-653.
[4] WALKER S R, PEÑA-GARCIA M, DEVINENI A V. Connectomic analysis of taste circuits in Drosophila[J]. Scientific Reports, 2025, 15(1): 5278.
[5] WALKER S R, PEÑA-GARCIA M, DEVINENI A V. Connectomic analysis of taste circuits in Drosophila[J]. Scientific Reports, 2025, 15(1): 5278.
[6] TURNER-EVANS D B, JENSEN K T, ALI S, et al. The Neuroanatomical Ultrastructure and Function of a Biological Ring Attractor[J]. Neuron, 2020, 108(1): 145-163.e10.
[7] SOMEYA M, LIU K Y, OHTA K, et al. Distinct circuit motifs evaluate opposing innate values of odors[J]. Cell, 2025, 188(24): 6892-6906.e22.
[8] CAZALÉ-DEBAT L, SCHEUNEMANN L, DAY M, et al. Mating proximity blinds threat perception[J]. Nature, 2024, 634(8034): 635-643.
[9] DU C, OKUWA S, JIA L, et al. Social experience alters behaviors by reprogramming the Fruitless pathway and circadian state in Drosophila[EB/OL]. bioRxiv, 2025: 2025.05.30.657129[2025-12-29]. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.05.30.657129v2.
[10] BAKER C A, GUAN X J, CHOI M, et al. The role of fruitless in specifying courtship behaviors across divergent Drosophila species[J]. Science Advances, 2024, 10(11): eadk1273.
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