ASN 2025大会三项CKD疾病负担研究揭示诊疗缺口，多项机制研究深入剖析SGLT2i心肾保护多维机制，夯实其在 CKD GDMT 中的一线地位。
近期落幕的美国肾脏病学会年会（ASN 2025）汇聚全球慢性肾脏病（CKD）领域专家，围绕CKD诊疗及预后管理展开深度研讨。会上公布的众多成果中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的临床价值与作用机制研究持续占据核心。CKD已成为全球重大公共卫生挑战，患病率超10%，且患者常伴有严重的心血管事件风险[1]。ASN 2025披露的研究不仅为CKD疾病负担提供了最新循证，更深化了对SGLT2i心肾保护机制的认知，为指南指导的药物治疗（GDMT）优化提供重要支撑。
CKD疾病负担三重洞察：从全球数据看诊疗困境
ASN 2025大会上，三项分别聚焦全球多中心人群、高蛋白尿亚组及合并症人群的研究——iCaReMe研究、ZENITH-HP研究及CaRe研究，从不同维度勾勒出当前CKD诊疗的严峻现状，共同指向诊断延误、治疗缺口、合并症沉重及GDMT应用不足的几大核心问题。
▎iCaReMe研究：全球多中心视角下的诊疗延迟与治疗缺口
iCaReMe研究是一项跨国前瞻性研究，聚焦CKD、心力衰竭（HF）、高血压及2型糖尿病（T2DM）患者的诊疗管理与护理质量。研究纳入2018年2月至2024年4月期间，来自28个国家（含阿根廷、巴西、埃及、印度、土耳其等）的2247例CKD患者，平均年龄59.1岁，男性50.7%，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为46mL/min/1.73m²，平均尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达693.3mg/g。按UACR水平分层后，25.4%的患者UACR>700mg/g，15.4%的患者UACR为300-700mg/g，59.2%的患者UACR<300mg/g。值得注意的是，与 UACR＜300mg/g的患者相比，UACR＞700mg/g的患者更年轻（55.6岁vs 60.5岁）、eGFR更低（36.2 vs 51.5mL/min/1.73m2），且 T2DM 发生率更低（54.2% vs 63.6%）[2]。
尽管UACR>700mg/g组使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的比例略高（57.7% vs 53.7%），但SGLT2i的使用频率较低（16.8% vs 29.7%）。此外，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在各亚组的使用率均极低，UACR>700mg/g组中仅3.8%[2]。
表1 iCaReMe研究中CKD患者GDMT的应用情况[2]
该研究结论表明，CKD患者中约每4人就有1人存在重度蛋白尿（UACR>700mg/g），但这类患者中SGLT2i等关键GDMT药物的应用严重不足，形成“高风险、低干预”的诊疗矛盾，凸显了提升临床医生对SGLT2i等新型GDMT药物应用认知的紧迫性[2]。
▎ZENITH-HP研究：高蛋白尿CKD人群的进展风险与干预现状
ZENITH-HP研究是一项真实世界分析，研究纳入2022年1月至6月期间首次出现UACR>700mg/g或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>1000mg/g的CKD患者8534例，排除标准包括eGFR<20或≥90mL/min/1.73m²、1型糖尿病、肾移植史、120天内未使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、6个月内心衰住院或透析治疗者，随访时长最长2年[3]。
基线特征显示，患者平均年龄72岁，男性占58%，85%合并T2DM，26%合并心力衰竭，15%有心肌梗死病史。RASi使用情况为ACEI 46%、ARB 55%，而SGLT2i使用率仅7%。患者中位UACR 1361mg/g、UPCR 2040mg/g，中位eGFR 44mL/min/1.73m²。研究结果显示，患者平均eGFR年下降率为4.7mL/min/1.73m²（中位3.9mL/min/1.73m²）；1年肾衰进展风险为3.8%（95% CI 3.4-4.3），2年进展风险为10.6%（95% CI 9.9-11.3）；2年心衰或CKD住院风险为34.3%（95% CI 33.2-35.4），动脉粥样硬化性心血管疾病事件风险为10.7%（95%CI 10.0-11.5）[3]。
研究结果提示，符合ZENITH-HP试验入组标准的高蛋白尿CKD患者，CKD进展及心肾事件风险极高，但SGLT2i等GDMT药物应用严重不足，同样凸显推进GDMT落地的紧迫性[3]。
▎CaRe研究：CKD合并心力衰竭患者的结局风险与诊疗现状
CaRe研究旨在明确CKD、HF以及CKD合并HF患者的临床特征与肾脏结局差异。该研究从日本、瑞典和美国分别确定了615356名、236991名和1055022名参与者，按疾病状态分为CKD组、HF组、CKD+HF组。基线特征显示，三国CKD+HF共病组患者年龄普遍偏高，日本、瑞典、美国共病组中位年龄分别为82岁、81岁、80岁，均高于同国单纯CKD或HF组；合并症更重，美国共病组房颤、心肌梗死、卒中合并率分别达61%、45%、52%，高于单纯CKD组（19%、13%、32%）及单纯HF组（53%、40%、43%）。eGFR水平上，日本、美国共病组中位eGFR分别为50mL/min/1.73m²、52mL/min/1.73m²，均低于同国单纯CKD组（55mL/min/1.73m²、55mL/min/1.73m²）或HF组（82mL/min/1.73m²、81mL/min/1.73m²）[3]。
研究结局数据显示，共病组心肾风险升高。严重肾脏并发症风险方面，日本、瑞典、美国共病组较单纯CKD组分别升高1.7倍、1.7倍、3.4倍，较单纯HF组分别升高9.2倍、11.6倍、4.8倍；终末期肾病（ESKD）及透析风险亦呈现类似趋势。全因死亡风险上，日本、瑞典、美国共病组发生率分别为7%、22%、17%，而单纯CKD组分别为3%、9%、6%，单纯HF组分别为3%、11%、11%；瑞典亚组中，共病组肾性死亡率（1.6%）高于单纯CKD组（0.5%）及单纯HF组（0.2%）。研究结论明确，CKD+HF共病患者的肾脏不良结局及死亡风险高于单一疾病患者，凸显了心肾整合管理在该高风险人群中的重要性。然而，药物使用数据显示GDMT应用同样不足。三个国家中，无论CKD+HF患者还是单纯CKD或HF的患者，SGLT2i的使用频率均低于RASi[4]。
SGLT2i机制新解：从分子靶点到肾脏保护
ASN 2025大会公布的SGLT2i机制研究中，三项分别聚焦循环调控、线粒体因子及肾足细胞保护的成果分别从分子层面拓展了对SGLT2i肾脏保护机制的认知，为其在GDMT中的规范应用提供了更坚实的科学依据。
▎循环组蛋白调控：SGLT2i改善肾脏结局的新机制
一项基于DAPA-CKD试验的事后蛋白质组学分析，通过血浆蛋白谱筛选CKD进展相关蛋白及SGLT2i的作用靶点。结果显示，2485例（57.7%）患者有基线蛋白谱，1982例（46.1%）有基线及1年蛋白谱。WFDC2、CD27、TNFRSF7是与复合肾脏结局（eGFR下降50%、肾衰竭或肾性死亡）关联的蛋白，涉及免疫、炎症及纤维化通路[5]。
与安慰剂组相比，SGLT2i治疗1年可改变216种蛋白表达，其中49种（23%）与复合肾脏结局相关，包括KIM-1、CTHRC1、NT-proBNP水平降低。SGLT2i调控的通路涵盖白细胞介素生成、酪氨酸信号、细胞外基质形成及炎症修复。研究证实SGLT2i可靶向CKD进展相关的炎症与纤维化通路，为其肾脏保护作用提供新的分子证据[5]。
▎减轻线粒体损伤：SGLT2i肾脏保护的新解释
一项研究招募了68例未接受过SGLT2i治疗的CKD患者（其中22.1%合并糖尿病）和35例健康对照者。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测循环线粒体因子水平，包括成纤维细胞生长因子21（FGF21）、生长分化因子15（GDF15）、12S rRNA-c线粒体开放阅读框（MOTS-c）和抗凋亡肽（humanin）。在CKD患者中，分别于SGLT2i治疗后3个月和6个月再次检测线粒体因子水平。
结果显示，与健康对照组相比，CKD患者的MOTS-c、FGF21和humanin水平升高，而GDF15水平降低。根据基线线粒体因子水平将CKD患者分为两组后，基线MOTS-c水平较高的组在接受SGLT2i治疗6个月后，MOTS-c水平显著降低（P=0.014）。基线 GDF15水平较低的组在接受SGLT2i治疗3个月后，GDF15水平升高，并在6个月时仍保持升高。相反，基线GDF15水平较高的组在治疗3个月后，GDF15水平降低，并 6个月时仍保持降低。基线GDF15水平较低的组和基线GDF15水平较高的组在治疗6个月时，FGF21水平均较治疗3个月时降低。humanin水平在治疗3个月后升高，并在治疗6个月时仍保持升高，但这种现象仅在基线GDF15水平较低的组中观察到。该研究提示，CKD与循环线粒体因子水平失调相关，SGLT2i治疗可使线粒体因子水平发生动态变化，可能减轻CKD患者的线粒体损伤[6]。
▎补体激活抑制：SGLT2i逆转足细胞衰老的机制
补体系统失调是足细胞衰老的关键驱动因素，而足细胞衰老直接促进CKD进展。这项研究以阿霉素（ADR）诱导人肾足细胞（hPODO）衰老为模型，给予SGLT2i、C3转化酶抑制剂（Cp40）或C3a受体拮抗剂（C3aRA）干预，通过免疫荧光、Western blot等技术检测足细胞标志物、补体成分及凋亡指标[7]。
结果表明，足细胞可组成性表达C3、FB等补体蛋白；ADR通过升高C3a激活补体系统，诱导足细胞损伤。SGLT2i与Cp40、C3aRA作用一致，可降低ADR诱导的足细胞损伤，包括上调足细胞标志物nephrin水平，促进肌动蛋白重组，并减少细胞凋亡。值得注意的是，在 ADR 处理的⾜细胞中，旁路途径（AP）产物Bb的胞内表达升高， 而SGLT2i或 Cp40 的给药可降低其表达。 此外，SGLT2i或C3aRA可逆转衰老相关分泌表型（SASP）成分IL-1β诱导的足细胞损伤。研究证实，细胞自主补体激活参与足细胞衰老进程，SGLT2i通过抑制补体介导的炎症反应，发挥逆转足细胞衰老的保护作用[7]。
结语
ASN 2025大会披露的iCaReMe、ZENITH-HP、CaRe三项研究，从全球流行病学、高危亚组及共病人群三个维度，系统揭示了当前CKD诊疗中存在的诊断延迟、治疗缺口及GDMT应用不足等核心问题，为临床实践优化提供了参考方向。而SGLT2i相关机制研究则从多个创新分子视角，深化了对其肾脏保护作用的机制认知，进一步夯实了其在CKD GDMT中的重要地位。目前，国内外多部CKD诊疗指南已将SGLT2i列为CKD患者的一线治疗药物，未来随着更多前瞻性研究的开展及GDMT的推广普及，有望进一步缩小临床诊疗缺口，改善CKD患者的长期心肾预后。
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审批编码：CN-175118 过期日期：2026-03-24
参考文献：
[1] Mark P B, et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease in adults, 1990–2023, and its attributable risk factors: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023 [J]. The Lancet, 2025, 406(10518): 2461-82.
[2] Pollock C A, , et al. Burden of Proteinuria in Patients with Chronic Kidney Diseases: Insights from the iCaReMe Global Registry. 2025 ASN, Abstract: FR-PO1145.
[3] Heerspink H J L, et al. Risk of CKD Progression in a Real-World Population Eligible for the ZENITH-High Proteinuria Trial. 2025 ASN, Abstract: SA-PO1189.
[4] Roberto P F, et al. Kidney failure and mortality outcomes in patients with combined chronic kidney disease and heart failure (the CaRe study). 2025 ASN, SA-PO1178.
[5] Rambelje M A D, et al. Association of Circulating Protein Levelswith Kidney Outcome and Effects ofDapagliflozin: Proteomics Analysis fromDAPA-CKD. 2025 ASN, Abstract: SA-PO0304.
[6] Jeong S, et al. SGLT2 Inhibitor Alters Circulating Mitokine Levels in Patients with CKD. 2025 ASN, Abstract: TH-PO1172.
[7] Castellano G, et a. SGLT2 Inhibitor Reverts Podocyte Senescence by Inhibiting Cell-Autonomous Complement Activation. 2025 ASN, Abstract: TH-PO0701.
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