肠道作为哺乳动物消化和吸收营养的核心器官，其上皮细胞每3-5天更新一次，依赖于肠道干细胞（ISCs）的自我更新和分化。ISCs位于隐窝底部，不仅维持生理状态下的上皮更新，还在损伤后（如化疗或放疗引起的肠黏膜损伤）驱动再生。然而，肠道的损伤修复机制，尤其是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）的作用尚未完全阐明。甲酰肽受体2 （Formyl Peptide Receptor 2，FPR2）是一种PRR，可识别细菌肽和宿主肽等多种配体，既往研究多聚焦于其在白细胞中的功能，如宿主防御和炎症调节。然而，FPR2在肠道上皮细胞（IECs）中的作用仍不明确。前期研究表明，全身性Fpr2敲除小鼠结肠隐窝深度减小，提示FPR2可能参与肠上皮稳态维持【1】，但上皮特异性FPR2是否直接调控ISC行为有待阐明。
近日，中国科学院上海营养与健康研究所乐颖影/詹丽杏合作在Life Metabolism期刊发表题为Intestinal epithelial formyl peptide receptor 2 contributes to intestinal epithelium homeostasis and injury repair by regulating intestinal stem cell and transit-amplifying cell proliferation and differentiation的研究论文，该研究通过基因敲除小鼠模型和类器官实验，首次阐明G蛋白偶联受体FPR2通过激活Wnt、Notch和Hippo信号通路，促进肠道干细胞（ISCs）和过渡扩增细胞（TA cells）的增殖与分化，从而维持肠道上皮稳态并加速损伤修复。这一发现为化疗或放疗引起的肠道损伤提供了潜在治疗靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf045
研究团队利用肠道上皮特异性Fpr2敲除（Fpr2VKO）小鼠模型，发现Fpr2缺失显著破坏肠道稳态：小肠绒毛高度和隐窝深度减少，杯状细胞（PAS+细胞）、Paneth细胞（LYZ+细胞）和ISC（OLFM4+细胞）数量下降，而细胞凋亡（TUNEL+细胞）未受影响。进一步分析显示，隐窝中增殖标志物Ki67和BrdU阳性细胞减少（Figure 1），表明FPR2通过调控ISC和TA细胞增殖维持肠上皮结构。类似表型在ISC特异性敲除小鼠（Lgr5-Fpr2KO）中重现，证实了FPR2在ISC中的特异性作用。
为了深入探究机制，研究团队通过单细胞RNA测序分析了小肠隐窝上皮细胞基因转录谱，发现Fpr2缺失导致细胞集群失衡：各类成熟的肠上皮细胞、TA细胞和ISC减少，TA细胞向成熟IEC的分化过程受阻，未成熟细胞（ICs）积累。进一步分析发现，Fpr2缺失阻断了ISC细胞周期从G1期向S期和G2/M期的进展，使细胞周期停滞在G1期，从而抑制ISC增殖。这些数据揭示了FPR2通过调控细胞周期进展和分化程序，直接影响ISC功能，是ISC增殖和分化的调控因子 。
进一步机制研究表明，FPR2激活通过PKC-ERK信号级联反应上调与ISC自我更新和分化相关的Wnt、Notch和Hippo通路基因。在类器官模型中，FPR2激动剂MMK-1处理促进了类器官生长和出芽，并显著上调Wnt通路基因（如Wnt3、Lgr5）、Notch通路基因（如Notch3）和Hippo通路基因（如Tead1）；相反，FPR2拮抗剂WRW4或G/PKC/MEK抑制剂（Gallein、Go6983、PD98059）逆转了这一效应（Figure 3），表明FPR2-PKC-ERK协同上调ISC增殖和分化基因。此外，细菌肽fMLF通过FPR2依赖的方式模拟了MMK-1的作用，提示肠道微生物群可能参与FPR2介导的肠上皮稳态调节。
在损伤修复模型中，FPR2表现出关键的治疗潜力。在X射线辐照（IR）或5-氟尿嘧啶（5-FU）处理诱导的肠道损伤模型中，Fpr2VKO小鼠显示绒毛高度和隐窝深度恢复延迟，ISC再生和TA细胞增殖受损（Figure 4）；而MMK-1给药显著提高了IR小鼠存活率，并加速肠上皮再生。这些结果突显了FPR2在化疗或放疗相关肠损伤中的保护作用，为其作为治疗靶标的临床转化提供了实验依据。
总之，本研究发现肠道上皮细胞中的FPR2是在生理条件下以及在损伤后再生过程中维持肠道上皮细胞稳态的关键调节因子。FPR2的激活通过激活Wnt、Notch和Hippo信号通路来促进ISC和TA细胞的增殖与分化。在生理条件下，Wnt和Notch信号通路参与了FPR2介导的干细胞增殖与分化的调节。FPR2通过刺激ISC和TA的增殖与分化，加速辐射和化疗引起的肠道上皮损伤后的再生。这些发现不仅深化了对肠道再生的理解，还为化疗和放疗相关肠损伤提供了新策略，FPR2激动剂有望成为辅助治疗工具。
原文链接：https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf045/8404411
制版人：十一
参考文献
[1] Chen K, Liu M, Liu Y, et al. Formylpeptide receptor-2 contributes to colonic epithelial homeostasis, inflammation, and tumorigenesis. J Clin Invest 2013; 123(4):1694-704.
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