免疫组化（IHC）是靶向治疗中的常见伴随诊断，在时间和成本效益方面优于其他检测技术。在某些情况下，免疫组化和突变特异性抗体甚至可以成为DNA检测方法的有力替代方案。
伴随诊断最早是在肿瘤学领域引入的。为了帮助医生确定某种靶向疗法是否适合某个患者，需要使用伴随诊断。
伴随诊断是一种用于预测性生物标志物的检测，可将患者分为对特定治疗药物有反应者和无反应者。同时，伴随诊断被FDA和NMPA认定为三类医疗器械（少数被FDA归为二类），其检测结果直接关系到药物的使用。
1998年，FDA批准了第一个伴随诊断产品HercepTest，成为免疫组化（IHC）作为伴随诊断的原型。随着药物-诊断联合开发模式的引入，监管机构批准的免疫组化伴随诊断产品数量一直在稳步增加，涉及的生物标志物包括：
值得一提的是，在免疫组化伴随诊断生物标志物的发展历程中，存在一些特殊情况。部分生物标志物曾获得FDA批准作为IHC伴随诊断指标，但后续由于种种原因被取消或退市，例如、和。这一现象反映出伴随诊断领域的复杂性和动态性，随着研究的不断深入和技术的持续进步，对于生物标志物的认识和评估也在不断更新和完善。
与此同时，还有许多具有潜力的生物标志物正受到广泛关注，它们有望在未来成为IHC伴随诊断的新选择，如 TROP2 、Nectin-4、DLL3 等。这些新兴生物标志物在肿瘤生物学特性研究中展现出独特的价值，为开发更精准、更有效的伴随诊断方法和治疗策略提供了新的方向和可能。
01
IHC伴随诊断之TROP2
TROP2（人滋养层细胞表面抗原2）是一种由钙信号因子2（TACSTD2）基因编码的跨膜糖蛋白，在正常组织中低表达，在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌等多种肿瘤中过表达，与肿瘤进展和不良预后密切相关。
▲ TROP2蛋白在不同肿瘤类型中的表达（参考资料1）
在肿瘤生物学中，TROP2通过调节细胞增殖、凋亡、迁移和上皮间质转化等多个关键信号通路，促进肿瘤生长和转移。
TROP2因其在肿瘤中的高表达特性，成为ADC药物开发的热门靶点，多款药物已获批上市并改变临床治疗格局：
中美TROP2药物获批情况
1. 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）
2020年4月22日，美国FDA加速批准首款TROP2-ADC药物戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过≥2种系统治疗的成人局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（2021年4月7日，FDA转为常规批准）。2022年6月7日，中国NMPA批准该适应症上市。
2021年4月13日，美国FDA加速批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌（2024年11月22日，FDA撤销该适应症）。
2023年2月3日，美国FDA批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过内分泌治疗和≥2种系统治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌。2025年3月18日，中国NMPA批准该适应症上市。
2. 德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan）
2025年1月17日，美国FDA批准德达博妥单抗用于治疗既往接受过内分泌治疗和≥2种系统治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌。2025年8月22日，中国NMPA批准该适应症上市。
2025年6月23日，美国FDA加速批准德达博妥单抗用于治疗经EGFR-TKI靶向治疗和含铂化疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
3. 芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan）
2024年11月27日，中国NMPA批准芦康沙妥珠单抗用于治疗既往接受过≥2种系统治疗的成人局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。
2025年3月4日，中国NMPA批准芦康沙妥珠单抗用于治疗经EGFR-TKI靶向治疗和含铂化疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。
2025年9月30日，中国NMPA批准芦康沙妥珠单抗用于治疗经EGFR-TKI靶向治疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。
TROP2的检测以免疫组化（IHC）技术为核心，具有操作简便、成本可控、兼容性强的优势，可直接利用病理科现有设备开展。目前，针对TROP2的伴随诊断正处于快速发展阶段：部分已上市ADC药物的临床试验中，IHC检测的TROP2表达水平（以H-score或阳性率评估）已成为患者入组的重要依据，尽管尚未有FDA或NMPA批准的TROP2 IHC伴随诊断试剂，但多家企业已启动相关产品的开发与注册。
目前TROP2过表达尚无统一判读标准。常规指南推荐评估TROP2表达状态可采用H-score评分标准（染色强度*阳性细胞百分比）：H-score =（3*IHC 3+的值）+ （2*IHC 2+的值）+（1*IHC 1+的值），范围为0~300。其中，0~100分为低表达，100~200分为中等表达，200~300分为高表达。
▲ TROP2 H-score结果判读
值得注意的是，美国FDA于2025年4月28日授予了罗氏 VENTANA TROP2（EPR20043）RxDx 检测设备的突破性医疗器械认定，这是一款针对TROP2的计算病理学/数智病理学伴随诊断产品（德达博妥单抗后线治疗无驱动基因突变的NSCLC）。该产品整合了IHC自动化染色-数字化病理切片扫描-AI算法定量连续评分系统（QCS），以帮助做出临床治疗决策。该伴随诊断一旦获批，临床LDT可不好复刻。
▲ TROP2 QCS结果判读：首先，明确NMR（膜比率）定义，即TROP2表达在细胞膜中相对于细胞区室（细胞膜和细胞质）的表达（NMR的比值越小，就意味着细胞质内TROP2的表达就越高，可反应内化效率）；然后定义阴阳性判断：阳性即为≥75%肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56，阴性则为＜75%的肿瘤细胞中TROP2 NMR≤0.56（或>25%的肿瘤细胞中TROP2 NMR>0.56）
因此，TROP2表达水平临床检测必要性不言而喻：TROP2表达水平与ADC药物的疗效密切相关，高表达患者更易从治疗中获益，而低表达患者可能需要调整治疗策略。通过IHC精准检测TROP2表达状态，可避免“盲目用药”，实现治疗方案的个体化匹配。
02
IHC伴随诊断之Nectin-4
Nectin-4（细胞粘附分子4）是由NECTIN4基因编码的跨膜糖蛋白，也是免疫球蛋白超家族成员，其在健康人组织中表达很少，但在许多癌症组织中过表达，其中尿路上皮癌、乳腺癌、结直肠癌、胆囊癌、胃癌和非小细胞肺癌等肿瘤表达水平较高。
▲ Nectin-4蛋白在不同肿瘤类型中的表达（参考资料9）
作为细胞间黏附的重要介质，Nectin-4不仅参与肿瘤细胞的增殖与分化，还可通过激活下游信号通路促进肿瘤侵袭与转移，同时其高表达与肿瘤患者的不良预后相关。
Nectin-4靶向药物的开发主要聚焦于ADC领域，多款Nectin-4 ADC药物已进入临床阶段。
中美Nectin-4药物获批情况
1. 维恩妥尤单抗（Enfortumab vedotin）
2019年12月18日，美国FDA加速批准首款Nectin-4 ADC药物维恩妥尤单抗用于治疗既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者（2021年7月9日，FDA转为常规批准，并扩大适应症范围至顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，无论其是否接受过一线或多线系统治疗）。2024年8月13日，中国NMPA批准该适应症上市。
2023年4月3日，美国FDA加速批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于治疗不适合含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
2023年12月15日，美国FDA再次批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2025年1月2日，中国NMPA批准该适应症上市。
2025年11月21日，美国FDA批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于肌层浸润性膀胱癌成年患者的术前新辅助治疗，并在膀胱切除术后继续作为术后辅助治疗，适用于不符合顺铂化疗治疗的患者。
Nectin-4的检测同样以免疫组化（IHC）技术为主，其检测优势在于可直接利用肿瘤组织标本，快速明确患者的靶点表达状态。
目前，全球范围内，尚未有专门针对Nectin-4的伴随诊断产品获得正式注册批准。值得注意的是，维恩妥尤单抗的临床试验（EV-301/EV-302）并没有将IHC检测Nectin-4阳性作为患者入组的必要条件/关键标准（临床试验没有对生物标志物进行预先选择，包括Nectin-4表达），因为先前的研究中发现在大多数晚期尿路上皮癌患者中观察到高表达。所以，现在临床使用该药物治疗时，无需进行Nectin-4表达检测。
▲ 维恩妥尤单抗临床不要求Nectin-4表达
目前，Nectin-4表达检测并非所有肿瘤患者的临床必需项目。在尿路上皮癌中，无需检测；在其他肿瘤中，Nectin-4检测更多用于科研或特定临床试验场景。随着Nectin-4靶向药物的研发进展，未来Nectin-4表达检测的重要性可能进一步提升。
“尽管大多数针对Nectin-4的临床试验未要求生物标志物检测，但不同癌症类型中表达水平和治疗反应的差异性表明，Nectin-4检测值得进一步研究。鉴于Nectin-4在多种肿瘤类型中表达和/或扩增，且扩增可能与治疗反应相关，该靶点未来或许可获得组织非特异性批准，用于治疗表达/扩增Nectin-4的癌症。”
03
IHC伴随诊断之DLL3
DLL3（Delta样配体3）是Notch信号通路抑制性配体，在正常组织中几乎不表达，但在小细胞肺癌（SCLC）及神经内分泌肿瘤中高表达，参与肿瘤干细胞维持及化疗耐药。
目前，多款DLL3靶向ADC药物及双特异性抗体处于临床研发阶段，覆盖更多神经内分泌肿瘤类型。
中美DLL3药物获批情况
1.塔拉妥单抗（Tarlatamab）
2024年5月16日，美国FDA加速批准首款靶向DLL3的双特异性T细胞结合抗体药物（DLL3xCD3）塔拉妥单抗用于治疗铂基化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者（2025年11月19日，FDA转为常规批准）。2025年7月，中国NMPA受理其上市申请。
DLL3的检测以免疫组化（IHC）技术为首选，其核心优势在于可快速区分神经内分泌肿瘤与其他类型肿瘤，同时明确DLL3的表达状态。
目前，全球范围内，尚未有专门针对DLL3的伴随诊断产品获得正式注册批准。值得注意的是，塔拉妥单抗的临床试验（DeLLphi-304）入组未强制要求检测DLL3表达，且基线DLL3表达状态未作为分层因素或排除标准。虽然DLL3是塔拉妥单抗的作用靶点，但研究设计未将DLL3检测作为必要环节，可能是因为既往研究表明DLL3在小细胞肺癌中高表达，且药物对DLL3表达水平的依赖性尚未完全明确。所以，现在临床使用该药物治疗时，无需进行DLL3表达检测。
随着DLL3靶向药物的研发进展，未来DLL3表达检测的重要性可能进一步提升。
综合而言，从HercepTest开启IHC伴随诊断的先河，到TROP2、Nectin-4、DLL3、FGFR2b、B7-H3等新兴靶点的崛起，免疫组化技术始终在精准医疗领域扮演着核心角色，不仅助力药物精准开发，更通过筛选获益人群显著提升临床疗效。未来，随着多组学技术的融合，IHC伴随诊断将进一步推动肿瘤治疗向“精准化、个体化”迈进，为患者带来更多生存希望。
未来，随着“药物-诊断”联合开发模式的不断深化，免疫组化伴随诊断技术将进一步升级，为更多肿瘤患者提供“量身定制”的治疗方案。
参考资料：
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