PNAS | 王旭课题组发现USP25为帕金森病的重要调控因子|pnas|帕金森病|泛素|王旭(摔跤运动员)|神经系统疾病|线粒体|自噬

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，全球患者超过 600 万人。其病理特征主要表现为黑质致密部多巴胺能神经元进行性退化，以及路易体和路易神经纤维中磷酸化、错误折叠的 α- 突触核蛋白的异常积聚。临床上，该病可引起运动迟缓、肌强直、震颤、平衡障碍、认知功能下降及自主神经功能障碍等一系列症状。目前治疗手段主要针对症状缓解，尚缺乏能够延缓或阻断疾病进展的疾病修饰疗法。因此，深入解析帕金森病的病理生理机制，对开发有效治疗策略具有重要意义。

尽管大部分帕金森病病例为特发性，且年龄是其主要风险因素，但遗传与环境因素也在疾病发生与进展中扮演重要角色。已有研究证实， α- 突触核蛋白、 Parkin 、 DJ-1 、 LRRK2 、 PINK1 、 Rab-32 等基因的突变与帕金森病相关。其中，由 PRKN 基因编码的 Parkin 是一种关键的 E3 泛素连接酶，参与调控泛素化过程。泛素化是一种将泛素蛋白共价修饰至底物蛋白赖氨酸残基的翻译后修饰，依次由 E1 泛素激活酶、 E2 泛素结合酶和 E3 泛素连接酶催化。此外，细胞内也存在去泛素化酶，可逆向移除泛素修饰，以维持动态平衡。近年研究表明，去泛素化酶通过调控依赖泛素的错误折叠蛋白及细胞器降解通路，在帕金森病的发生发展中起关键作用。

去泛素化酶基因 Usp25 被确定为帕金森病的风险基因之一，但其在疾病中的具体功能尚不清楚。近期，温州医科大学 / 瓯江实验室王旭课题组在 PNAS 上发表了题为

USP25 inhibition ameliorates Parkinson’s disease by restoring mitophagy

的研究论文，首次揭示USP25通过抑制受损线粒体的自噬清除进而促进帕金森病进展，而敲除或药物抑制USP25能显著改善小鼠帕金森病模型的相关表型。

该研究发现，与帕金森病相关的 Usp25 位点单核苷酸多态性可增强 USP25 的表达。在 MPTP 诱导的小鼠帕金森病模型中， USP25 的基因缺失或药理抑制显著减轻了多巴胺能神经元丢失和运动功能障碍。机制上， USP25 通过干扰线粒体自噬，加剧应激状态下的神经元死亡。进一步研究表明， USP25 与线粒体自噬关键适配蛋白 OPTN 相互作用，削弱了 OPTN 与 K63 型多泛素链的结合，从而破坏线粒体自噬的正常进行。此外，在表达人源 α- 突触核蛋白 A53T 突变的转基因小鼠中，敲低 USP25 同样减轻了帕金森病样症状与病理改变。

该研究系统阐明了USP25在帕金森病中的作用及其分子机制，提示USP25有望成为帕金森病潜在的治疗新靶点。

温州医科大学 / 瓯江实验室徐焱琦为本文第一作者，王旭研究员为本文通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2516471123

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