摘要：洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex，简称BCC）是一类在土壤、水中广泛存在的革兰氏阴性杆菌，因其易形成生物膜、抗逆性强且对特定人群（如免疫缺陷患者）具有潜在致病性，已成为全球药品、化妆品及医疗器械行业监管的重点对象。
本文详细梳理中国药品监督领域、2025药典以及FDA将洋葱伯克霍尔德菌列为不可接受微生物的时间线，深入分析了相关召回事件，探讨了车间环境和纯化水系统中洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）的特性、污染环节、难以解决的原因，以及依据2025药典新增条例和制药用水检查指南，奥克泰士提出消除纯化水系统生物膜和彻底杀灭Bcc菌群的有效方法，旨在为医药生产企业加强微生物控制、保障药品质量提供全面参考。
关键词：洋葱伯克霍尔德菌；药品监督；25药典；FDA监管；纯化水系统；制药用水生物膜措施、BCC、罗尔斯顿菌、奥克泰士除生物膜消毒剂、召回、出口药品、化妆品、医疗器械、
一、FDA将洋葱伯克霍尔德菌列为不可接受微生物的时间线与召回事件
1.1 时间线
FDA对洋葱伯克霍尔德菌的关注并非一蹴而就。随着对药品微生物污染研究的深入，FDA逐渐认识到Bcc在特定药品中的潜在风险。早在多年前，FDA就开始对水基质产品中Bcc的污染风险进行评估和研究。此后，FDA持续加强对进口到美国市场的医药产品、化妆品、卫生用品等的监管，明确将洋葱伯克霍尔德菌列为不可接受微生物，要求企业严格把控产品质量，确保不含有该菌。
FDA将洋葱伯克霍尔德菌列为不可接受微生物的时间线如下：
1980年：某吸入剂疑似污染洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia，简称BCC），导致数名患者死亡。这一事件首次引起美国FDA对BCC的关注，并促使FDA开始评估其在药品中的潜在风险。
2004-2011年：FDA发布的微生物污染召回事件中，BCC污染占比高达34%，成为涉及召回次数最多的微生物。这一数据进一步凸显了BCC在药品中的危害性，促使FDA加强对其的监管。
2017年：FDA发布通知，提醒相关生产企业关注水基质产品污染BCC的风险，尤其是高水分活度的制剂，其污染风险更高。这一通知标志着FDA开始正式将BCC列为不可接受微生物，并要求企业采取措施进行防控。
2021年9月：FDA发布《非无菌药品生产中的微生物质量考量》行业指南草案，明确将BCC归为不可接受的微生物，并阐述非无菌水性基质药品受BCC污染的风险及控制措施。该指南草案还要求参照美国药典（USP）<60>对BCC进行检测。
2021年11月：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求》，明确要求对于吸入、口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水溶液非无菌制剂，一般应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌进行研究，并制定相应的控制策略。这一要求进一步推动国内对BCC的防控工作。
1.2 召回事件
FDA的严格监管促使企业更加重视Bcc污染问题，但仍有一些企业因产品中检出Bcc而遭遇召回事件。例如，化妆品企业的一款非灭菌水溶液剂产品，因未对纯化水中的Bcc进行有效控制，导致产品在美国市场被检测出含有该菌，FDA随即要求企业召回相关产品。这一事件不仅给企业带来了巨大的经济损失，也严重影响了企业的声誉。召回事件的发生，进一步凸显了FDA对Bcc监管的严肃性和必要性，也促使其他企业更加严格地遵守相关规定，加强微生物控制。
2025年最新FDA召回事件：
（一）2025年12月30日，FDA发布公告，建议非无菌水基药品（包括注射液）生产商注意洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）的污染风险，具体内容如下：
事件背景：FDA指出，BCC是一类包含超过20种物种的革兰氏阴性菌，已被证实与多起机会性感染事件相关。有缺陷的生产实践，特别是水系统的设计、控制与维护环节存在的不足，已导致BCC及其他水媒机会性病原体污染事件的发生。接触BCC污染的患者面临更高的健康风险，尤其是免疫系统受损或易受感染的人群。
FDA建议：为防止非无菌水基药品（包括注射液）受到BCC污染，FDA建议生产商采取以下措施：
建立有效程序：防止非无菌药品受到有害微生物污染，具体应确保物料质量达标、设备设施合规、工艺设计合理、维护清洁到位、生产与储存时限受控、环境条件持续监控。
设计、控制并维护稳健的水系统：确保系统不会形成生物膜。需定期监测系统内微生物数量及菌群构成，这对持续监控运行状态和保证制药用水适用性至关重要。
实施严格的生产管理和质量部门监督：主动识别可能影响生产的风险因素，包括原料、中间体及成品药的质量安全。应确保制药用水及药品生产所用的输送管道系统始终保持卫生且符合预期用途。
制定科学合理的质量标准与检测程序：确保药品组分（如水和非活性成分）、中间物料及成品符合相应微生物质量要求。包括在放行前对组分和成品批次进行检测，确保其不存在基于药品预期用途而言的有害微生物污染。
开发并适当验证检测方法：确保其具备准确性、灵敏性、特异性和重现性。若采用美国药典方法作为微生物放行检测方案组成部分，需验证该方法在实际使用条件下的适用性。
在生产过程中对中间物料进行检测：如关键工序起始或结束时，或长期储存后。
对任何不符合质量标准的情况展开调查：调查范围应涵盖同一药品的其他批次及可能涉及相同质量缺陷的其他产品，并实施有效的纠正与预防措施。
（二）2025年8月9日，因产品检出洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）污染，主动召回四款非无菌水基产品，具体信息如下：
（防腐化妆水皂）（外用镇痛药）（抗菌泡沫皂）（会阴消毒清洁剂）
1）召回原因
产品检出洋葱伯克霍尔德菌群（BCC）污染。BCC污染可导致致命性感染，尤其对免疫抑制患者和健康人群通过皮肤创口引发局部感染构成威胁。
2）事件关键点
滞后性发现：此次召回并未涉及不良反应，由厂家自愿召回。产品已经出厂放行之后流通到市场上才有了此次召回，表明BCC检测未被纳入常规出厂质量控制。根本矛盾在于BCC作为不可接受微生物的代表，并不强制纳入出厂放行检测。而且BCC对防腐剂的耐药性导致污染可能在货架期后期显现，即使放行时抽样检测易漏检。
污染溯源：四类产品同时污染，高度提示两类共性风险源，即水系统缺陷（如生物膜滋生）和原料交叉污染（尤其含水性基质成分）。这符合FDA历史警告，即设施/环境控制失效是BCC污染主要原因。
3）事件影响与后续
风险等级：BCC污染可导致致命性感染，尤其对免疫抑制患者和健康人群通过皮肤创口引发局部感染构成威胁。截至召回公告日，尚未收到不良事件报告。
行业风险重视：该事件再次凸显了BCC等不可接受微生物在药品生产中的潜在风险，以及加强微生物控制和预防的重要性。制药企业需建立微生物检测程序，定期监测原料、中间品和成品，并加强水系统控制和生物膜防治。
三、中国药品监督与2025药典对洋葱伯克霍尔德菌的监管进展
3.1 国家药审中心发补意见
国家药审中心在药品审评过程中，也高度关注Bcc污染问题。针对涉及“吸入或口服、口服粘膜、皮肤和鼻腔使用的含水制剂”等产品，药审中心会发出补充资料意见，要求企业说明纯化水与质量标准微生物限度检查项是否对Bcc进行研究控制。若企业未进行相关研究，需进行必要的风险评估，并参照USP<60>开展Bcc检查，制定合理的控制策略。这一要求体现了国家药审中心对药品微生物安全的严格把控，确保高风险制剂不受Bcc污染。
3.2 2025药典新增条例
《药典》2025年版的发布，为药品微生物控制提供了更为详细和严格的指导。在四部中，新增了多项与微生物控制相关的条例：
《药典》0261制药用水
：对制药用水的微生物监测和控制提出了更明确的要求，明确纯化水需定期检测需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，并新增BCC专项检测要求。要求企业建立水系统微生物数据库，追踪BCC污染趋势。
《药典》9209制药用水微生物监测和控制指导原则
：该指导原则为药品生产企业加强制药用水全过程的微生物控制提供了全面指导。明确了制药用水微生物监测的方法、频率和标准，以及在发现微生物污染时应采取的措施，帮助企业建立科学合理的微生物控制体系。
验证要求：需提供消毒剂对生物膜的去除效果验证数据（如扫描电镜观察、ATP生物荧光检测）
《药典》9211非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则
：水分活度是影响微生物生长的重要因素之一。该指导原则介绍了水分活度在非无菌药品微生物控制中的应用，为企业通过控制水分活度来抑制Bcc等微生物的生长提供了理论依据和实践指导。
《药典》9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则
：此指导原则强调对非无菌产品中不可接受微生物（包括Bcc）的风险评估和控制。
要求企业根据产品特点和生产工艺，识别潜在的微生物污染风险，制定相应的控制措施，确保产品质量安全。
特别制订中国药典1109洋葱伯克霍尔德菌群检查法具体要求。
3.3 《制药用水检查指南》（征求意见稿）新增标准
《制药用水检查指南》（征求意见稿）也对制药用水系统中的Bcc控制提出了具体要求。在纯化水系统检查要点中，明确要求企业检查是否建立预防生物膜形成的控制措施，以及是否制定生物膜去除的方法。当系统发现可能有生物膜产生时，企业需建立应急以及后续的处理措施，避免对药品质量以及患者造成不利影响。对于注射用水系统，同样要求企业建立预防生物膜形成的控制措施，并制订合理的生物膜去除方法，确保去除条件合理，如控制去除过程温度、清洗剂浓度、时间等。
日常维护：要求企业记录水系统清洗、消毒过程，并保留生物膜去除效果验证报告。
应急处理：发现生物膜时需立即停产，采用高温高压或化学清洗（如碱性清洁剂+复合过氧化氢）彻底去除。
材料兼容性：消毒剂需通过腐蚀性测试，避免对不锈钢管道造成损伤。
四、列为洋葱伯克霍尔德菌高风险原因
FDA将洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia complex，简称BCC）列为不可接受微生物，主要基于其多重耐药性、环境生存能力、对特定高危人群的严重威胁以及引发的污染事件和药品召回情况。具体原因如下：
固有的多重耐药性
：洋葱伯克霍尔德菌对多种常见抗生素（包括氨基糖苷类、多粘菌素和许多β-内酰胺类）具有天然的强大抵抗力。这种耐药性使得一旦感染发生，治疗将变得极为困难，增加了患者的健康风险。
顽强的环境生存能力
：该菌能够利用极其贫瘠的营养源生存繁殖，甚至在蒸馏水、低营养溶液、消毒剂和某些药品本身中也能存活。此外，洋葱伯克霍尔德菌还能形成生物膜，粘附在管道和设备表面，难以被常规清洁和消毒程序彻底清除。这种生存能力使得它在制药环境中具有极高的污染风险。
对特定高危人群的严重威胁
：虽然洋葱伯克霍尔德菌对健康人威胁较小，但对免疫功能低下者、病患者是重大威胁。它可在肺部定植，引发难以根治的“洋葱伯克霍尔德菌群”感染，导致肺炎、菌血症，甚至快速进展的致命性败血症（“洋葱伯克霍尔德综合征”）。
医院感染源和污染事件频发
：洋葱伯克霍尔德菌是重要的医院内感染病原体，可通过受污染的医疗器械、药品（尤其是液体制剂如注射用水、生理盐水、吸入剂、消毒液）或环境表面传播。FDA发布的2004-2011年因微生物污染召回事件中，BCC污染占比高达34%，成为涉及召回次数最多的微生物污染召回事件。
五、车间环境和纯化水系统中洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）的特性与污染分析
5.1 Bcc的特性
BCC是一类在土壤、水中普遍存在的革兰阴性杆菌。从生物学特性来看，对营养要求不高，这使得它在各种环境中都能生存和繁殖。在药企、医疗器械、化妆品等行业的纯化水系统中，这种环境条件非常适合Bcc的生长，并且纯化水系统还能促进生物膜的生成，进一步有利于Bcc的生长和繁殖。
分类与形态：BCC属于伯克霍尔德菌属，为非发酵革兰氏阴性杆菌，包含至少20个基因型。其形态为短杆状，无芽孢，有鞭毛，可运动。
生长条件：对营养要求低，最适生长温度为30℃，4℃不生长，pH适应范围广（pH 5-9）。
抗逆性：虽对高温、干燥和紫外线敏感，但在纯化水系统中可通过形成生物膜显著增强抗性。
5.2 污染环节分析
在车间环境和纯化水系统中，Bcc的污染环节众多。在车间环境方面，空气中的尘埃粒子可能携带Bcc，通过空气流动沉降到生产设备、物料表面等，造成污染。人员操作也是重要的污染源，人员在生产过程中可能会将身上的微生物带到生产区域，尤其是手部卫生不到位时，更容易将Bcc传播到产品中。
在纯化水系统中，水源本身可能含有Bcc，尤其是在一些水质较差的地区。水系统的管道、储罐等设备内壁，由于长期与水接触，容易形成生物膜，为Bcc提供了栖息和繁殖的场所。此外，水系统的运行参数，如流速、温度等，也会影响Bcc的生长和繁殖。如果流速过慢，水在管道内停留时间过长，就有利于Bcc形成生物膜；温度适宜时，Bcc的生长速度会加快。
5.3 为什么洋葱伯克霍尔德菌难解决？形成生物膜之后更难解决？
虽然BCC正常状态下多数消毒方式都可以将其杀灭，但在纯化水系统中却难以解决，主要原因在于Bcc菌株可以形成生物膜。生物膜是微生物分泌的胞外组织，是一种黏性凝胶类物质。它会包裹微生物，形成一道保护屏障，使微生物免受外界消杀方式的危害。例如，常见的消毒剂可能无法穿透生物膜到达微生物内部，从而无法有效杀灭Bcc。同时，生物膜还能为微生物生长繁殖提供营养，就像一个微生物的“基地”，使得微生物在生物膜内能够持续生长和繁殖。即使部分微生物被杀灭，生物膜内的其他微生物也能迅速补充，导致Bcc在纯化水系统中反复出现且难以被消除。
纯化水系统中的Bcc菌株难以被杀灭，除了形成生物膜的原因外，还与纯化水系统的特点有关。纯化水系统通常采用不锈钢等材料制作管道和储罐，这些材料表面光滑，但长期使用后仍可能会有微小的划痕和凹陷，为Bcc的附着和生物膜的形成提供了条件。此外，水系统中的水流状态复杂，存在死角和湍流区域，这些地方的水流速度较慢，巴氏杀菌、消毒剂难以充分到达，导致Bcc在这些区域得以存活和繁殖。
六、消除纯化水系统的生物膜和彻底杀灭Bcc菌群的方法
6.1 定期使用生物膜清洗剂
鉴于Bcc菌群常见于水系统中且易于形成生物膜，定期使用生物膜清洗剂（如Oxytech）对管道系统进行清洗消毒是十分必要的。奥克泰士德国品质是一种专业的除生物膜消毒剂、杀孢子剂供应，能够有效解决GMP车间纯化水系统中，霉菌，芽孢，不可接受微生物和需氧菌总数问题，特别是生物膜问题，一站式微生物应急方案和后续处理措施。
6.2 奥克泰士的优势
去除生物膜：奥克泰士能够深度清理生物膜，破坏生物膜的结构，使包裹在其中的Bcc等微生物暴露出来，从而被有效杀灭。可以杀灭水体中的浮游微生物，如铜绿假单胞菌、Bcc、罗尔斯通氏菌等典型代表微生物，全面控制水系统中的微生物污染。
腐蚀性验证：经过严格的腐蚀性验证，奥克泰士对不锈钢等材料基本无腐蚀。这极大程度上保障了设备和材料的寿命，减少了企业因设备腐蚀而产生的维修和更换成本。
残留性验证：消毒完毕后，奥克泰士不会存在药剂存留。避免了消毒剂残留对药品质量的影响，确保了药品的安全性和有效性。
核心优势：奥克泰士拥有丰富的微生物治理实践经验，其专业工程师团队具备丰富的处理经验，并建立了案例数据库，能够为企业提供针对性的解决方案。
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