Cell Research | 徐瑞华/鞠怀强团队揭示代谢-表观互作促进肠癌脂质合成和肿瘤进展的新机制|免疫性疾病|复合物|徐瑞华|细胞|肠癌|肿瘤|脂质|蛋白|鞠怀强

除了肿瘤组织内部的低氧、低糖及炎性微环境外，结直肠癌周边还富含癌旁脂肪组织。脂肪组织作为代谢能源库和内分泌器官，其代谢产物、分泌的细胞因子和特异性脂肪因子，为肿瘤细胞的恶性进展提供巨大助力【1】。脂肪酸合成代谢的激活是代谢重塑的重要模式，已被广泛地证明是促进结直肠癌发生发展的关键机制【2】。代谢物如何通过调控表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）来影响细胞命运，已成为肿瘤学的重要科学问题【3】。其中，甲硫氨酸代谢作为细胞一碳单位代谢的核心，其产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是重要的甲基供体，广泛参与包括RNA m 6 A甲基化在内的多种表观遗传修饰过程【4, 5】。然而，肠癌如何通过代谢-表观互作促进其脂质代谢重塑及恶性进展的机制尚不清楚。

2026年1月19 日，来自中山大学徐瑞华/鞠怀强团队，联合南方医科大学李博团队在 Cell Research 上发表了题为 The AHCY-adenosine complex rewires mRNA methylation to enhance fatty acid biosynthesis and tumorigenesis 的论文。文章发现甲硫氨酸循环中的关键代谢物腺苷（Adenosine, ADO）能与腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）形成稳定的“ AHCY-腺苷复合物 ” 。该复合物并非简单地作为代谢中间体，而是扮演了全新的信号分子角色，通过重塑RNA m 6 A甲基化图谱，特异性驱动脂肪酸合成并促进肿瘤进展。

研究团队首先利用基于CRISPR-Cas9的代谢酶基因敲除筛选系统，在SAM充足的条件下，鉴定出AHCY是不依赖SAM的m 6 A关键调控因子。令人意外的是，尽管AHCY敲低会影响SAM水平，但其对m 6 A水平的降低作用远超另一个关键酶MAT2A的敲低，提示存在SAM非依赖途径。

进一步的机制探索揭示了令人惊讶的发现： AHCY的代谢产物腺苷能够显著提升细胞m 6 A水平。该作用不依赖于经典的腺苷细胞表面受体，而是依赖于腺苷与AHCY蛋白本身的直接结合。团队利用基于AHCY结构改造的腺苷荧光传感器，首次在活细胞中实时观测到了AHCY-腺苷复合物的动态形成。

那么，这个复合物如何影响 mRNA m 6 A 水平？研究发现，该复合物促进AHCY蛋白二聚化，二聚化的AHCY能直接结合并 “ 劫持 ” RNA去甲基化酶FTO 。分子模拟与实验证实，AHCY二聚体像 “ 楔子 ” 一样插入FTO的RNA结合域，干扰其与特定RNA序列（VWDRACH）的结合，从而选择性抑制FTO对脂肪合成相关基因（如ACACA、SCD1）mRNA的去甲基化活性。这导致这些mRNA的m 6 A修饰升高、稳定性增强、表达上调，进而激活游离脂肪酸总体水平以及单不饱和脂肪酸比例增加，促进肿瘤增殖。

临床分析显示，在结直肠癌等多种肿瘤中， AHCY -腺苷复合物与患者不良预后相关。小鼠结肠癌模型中，肠道Ahcy条件性敲除可抑制肿瘤发生并降低脂质合成代谢物。更重要的是，基于AHCY二聚体界面设计的干扰多肽能有效破坏其二聚化及与FTO的相互作用，在细胞及PDX模型中显著抑制m 6 A水平、脂质合成和肿瘤生长，为靶向AHCY非经典功能开发抗癌新策略提供了新思路。

图1. AHCY-腺苷复合物作用机制示意图。AHCY-腺苷复合体通过驱动AHCY二聚化来抑制FTO活性、提升mRNA m 6 A修饰水平，最终促进脂肪酸合成与肿瘤发生与进展。

该研究突破了人们对甲硫氨酸代谢通过SAM调控表观遗传的传统认知，阐明了代谢酶AHCY的非经典（moonlighting）功能，并揭示了FTO在肿瘤中功能复杂性的潜在机制（通过底物偏好性受调控）。这项研究不仅深化了对肿瘤代谢与表观遗传交叉对话的理解，也为针对AHCY-FTO-m 6 A-脂代谢轴开发精准抗癌策略奠定了坚实的理论基础。

中山大学肿瘤防治中心华南恶性肿瘤防治全国重点实验室特聘副研究员廖昆、南方医科大学附属广东省人民医院曹芬博士、中山大学肿瘤防治中心消化内科魏晨博士和钱政宇博士是本论文的第一作者；中山大学肿瘤防治中心华南恶性肿瘤防治全国重点实验室的徐瑞华院士、鞠怀强研究员和南方医科大学李博教授是本论文的通讯作者。课题组长期招聘博后，欢迎邮件联系。

https://doi.org/10.1038/s41422-025-01213-5

制版人：十一

参考文献

1. Lazarchuk, I., Plizga, W., Stołecka, G., Sydor, M., Parmar, S. & Woźniak, S. The role of adipose tissue in colorectal cancer.Medical Journal of Cell Biology, 12(4), 180-188 (2024).

2. Martin-Perez, M., Urdiroz-Urricelqui, U., Bigas, C. & Benitah, S.A. The role of lipids in cancer progression and metastasis.Cell Metab34, 1675-1699 (2022).

3. Dai, Z., Ramesh, V. & Locasale, J.W. The evolving metabolic landscape of chromatin biology and epigenetics.Nat Rev Genet21, 737-753 (2020).

4. 4 . Sanderson, S.M., Gao, X., Dai, Z. & Locasale, J.W. Methionine metabolism in health and cancer: a nexus of diet and precision medicine.Nat Rev Cancer19, 625-637 (2019).

5. 5. Li T, Tan YT, Chen YX, Zheng XJ, Wang W, Liao K, Mo HY, Lin J, Yang W, Piao HL, Xu RH, Ju HQ. Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts.Gut. Mar;72(3):501-511 (2023).

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（*排名不分先后）