Science丨首次明确IDH突变胶质瘤起源|免疫性疾病|细胞瘤|肿瘤细胞|胶质瘤

撰文丨亦

IDH突变胶质瘤是50岁以下成年人中最常见的恶性原发性脑肿瘤【1】，包括1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤和非共缺失的星形细胞瘤两种亚型【2，3】。先前研究表明这两种亚型可能源自共同的神经胶质谱系祖细胞，且IDH突变被认为是胶质瘤发生中的早期事件【4，5】。然而，IDH突变是否是最早的驱动事件，以及何种脑细胞类型是携带该突变的起源细胞，尚未明确。

近日，韩国科学技术院医学院与工程学院Jeong Ho Lee团队与延世大学医学院Seok-Gu Kang团队合作，在 Science 上发表了题为

IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation

的文章。文章通过临床样本深度测序 + 细胞类型特异性分析 + 空间转录组 + 基因工程小鼠模型 + 单细胞转录组验证，构建了一个完整证据链，首次明确 IDH 突变型胶质瘤起源于胶质祖细胞，并系统揭示了其演进路径。

为了找到IDH突变胶质瘤真正的起点，需要确定第一个驱动突变是什么，以及它最早出现在大脑的哪个区域。作者对32名患者及38名对照的142份样本（肿瘤、瘤周皮质、SVZ、血液）进行了高灵敏度测序，特别关注了远离肿瘤、病理学正常的组织。发现1）在约40%患者的瘤周皮质中，检测到低水平IDH突变，而没有其他伴随的驱动突变。提示IDH突变是第一个驱动事件。2）突变仅出现在瘤周皮质，SVZ区域未发现。这与IDH野生型胶质母细胞瘤起源于SVZ截然不同。提示起源位于瘤周皮质，而非SVZ。

瘤周皮质包含多种细胞（神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等），那么在这个区域内，究竟是哪一种特定的细胞类型携带了这初始突变？这就需要将突变定位到细胞层面。作者根据标志物（NEUN, OLIG2）分选出神经元、少突胶质系细胞和其他胶质细胞，分别检测其IDH突变频率。再使用Xenium平台，结合免疫组化，在组织原位对单个细胞进行转录组分析和突变检测，直观观察突变细胞的身份和空间分布。发现1）IDH突变主要存在于OLIG2+的少突胶质系细胞中，神经元中完全未检出。2）空间转录组进一步确认，这些突变细胞高表达少突胶质前体细胞的标志物。

那么这些携带IDH突变的OPCs，是否真的具备驱动肿瘤形成的能力？于是作者构建了可在OPC中特异性诱导Idh1突变（模拟人IDH1 R132H）的小鼠，并在此基础上，进一步引入了在人IDH突变胶质瘤中常见的其他驱动基因突变（如Trp53, Atrx, Nf1）。发现当仅在OPC中引入Idh1突变时，细胞增殖增加但不形成肿瘤；而当Idh1突变与Trp53/Atrx/Nf1等组合时，小鼠大脑形成了与人类IDH突变星形细胞瘤高度相似的肿瘤。表明小鼠模型再现了“单一起始突变 → 克隆扩增 → 获得额外突变 → 恶性转化”这一设想的肿瘤发展路径。

那么这个模型在分子层面，特别是在单细胞转录组水平，是否也真实地再现了人类肿瘤的特征？作者对小鼠模型形成的肿瘤进行单细胞RNA测序，并与已发表的人类IDH突变胶质瘤单细胞数据集进行比较分析。使用NMF等方法解析肿瘤细胞的转录组模块。发现1）小鼠肿瘤细胞的转录组模块（如OPC样、星形细胞样、细胞周期相关模块）与人类IDH突变胶质瘤的对应亚群高度重叠。2）小鼠肿瘤细胞来源于OPC，其恶性转化过程中的基因表达变化（如癌基因通路激活、代谢重编程）与理论预期一致。以上证实构建的OPC起源小鼠模型，不仅在组织形态上，更在分子和细胞水平上，是一个能真实模拟人类IDH突变胶质瘤起源与演进的高保真模型。

综上，该文章展示了直接证据表明IDH突变胶质瘤起源于胶质祖细胞，尤其是少突胶质细胞祖细胞，这些细胞首先获得IDH突变，随后累积其他驱动突变。该发现深化了我们对IDH突变胶质瘤发生机制的理解，为这类肿瘤的早期检测与干预提供了新的理论依据和实验模型。

https://doi.org/10.1126/science.adt0559

制版人：十一

参考文献

1. J. J. Miller et al., Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions.Neuro Oncol.25, 4–25 (2023). doi: 10.1093/neuonc/noac207; pmid: 36239925

2. D. N. Louis et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: A summary.Neuro Oncol.23, 1231–1251 (2021). doi: 10.1093/neuonc/noab106; pmid: 34185076

3. D. J. Brat et al., Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas.N. Engl. J. Med.372, 2481–2498 (2015). doi: 10.1056/NEJMoa1402121; pmid: 26061751

4. A. S. Venteicher et al., Decoupling genetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by single-cell RNA-seq.Science355, eaai8478 (2017). doi: 10.1126/science.aai8478; pmid: 28360267

5. I. Tirosh et al., Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma.Nature539, 309–313 (2016). doi: 10.1038/nature20123; pmid: 27806376

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（*排名不分先后）