红日初升，照亮决策选择；病例为引，启迪临床智慧。《HAO病例》栏目立足真实世界病例，剖析诊疗难点，还原决策逻辑，助力连接前沿治疗手段与真实世界临床实践，赋能淋巴瘤诊疗长期发展。惰性淋巴瘤是一组具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，面对其在精准诊疗与全程管理体系建设方面的需求，北京大学第三医院成立了全国首家多学科团队诊疗惰性淋巴瘤中心，该中心在惰性淋巴瘤领域开展诸多精准实践，成果斐然，尤其在双抗等创新药的临床应用中，始终走在前沿。通过不断探索与优化用药策略，为临床医生优化长期疾病管理策略提供了坚实支撑。本期《HAO病例》特邀北京大学第三医院景红梅教授、万伟教授分享一例真实世界复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）病例。
病例档案
◆本期病例治疗难点：FL治疗中“干预时机”抉择，以及多线治疗后“再治疗策略”的优化。对于既往使用“莫妥珠单抗+来那度胺”方案疗效良好但因故未完成疗程的患者，疾病复发后是否可再次使用同一双抗？如何选择联合用药以规避既往不良反应并兼顾疗效与后续治疗（如CAR-T）的衔接？
◆决策思路与疗效评估：遵循指南，在疾病未达指征时采取密切观察，待出现症状性进展后立即干预。基于患者既往对莫妥珠单抗的高应答，选择再次使用莫妥珠单抗；为规避来那度胺风险，尝试联合BTK抑制剂。治疗过程顺利，不良反应可控。经莫妥珠单抗+泽布替尼联合治疗后，疗效评估达CR。
病例回顾
患者男，44岁。
主诉：发现淋巴结肿大4年余，确诊FL 4年余。
现病史：2021-04患者因体检时发现无痛性淋巴结肿大于外院就诊。PET-CT示双侧颈部、双侧腋窝、胸腹盆腔及腹股沟区多发肿大淋巴结。行颈部肿大淋巴结穿刺病理镜检：符合滤泡性淋巴瘤1-2级，呈滤泡和弥漫性（滤泡区占40%）。免疫组化：CD3（T细胞+）、CD20（+）、CD7（T细胞+）、PAX-5（+）、CD5（T细胞+）、CD23（+）、CD21（+）、CD10（+）、BCL-2（+）、BCL-6（+）、Ki-67（60%）、SOX-11（-）、P53（野生型）、Cyclin D1（-）。骨髓检查示成熟淋巴细胞比例显著增多（68%），诊断为FL 1-2级IV期。遂于2021-04至2021-09行8周期R-CHOP方案化疗，疗效评估为CR，并于2021-12、2022-03接受2次利妥昔单抗维持治疗。2022-06复查时发现左颈部淋巴结较前增大，PET-CT淋巴结代谢升高，再次行淋巴结穿刺活检病理仍为FL，提示疾病进展。于2022-09至2023-07参与“莫妥珠单抗+来那度胺”临床研究，第二周期用药后即达CR，共完成6周期治疗，后因新冠肺炎出组。
疾病持续进展，双抗再治疗如何破解困局？
- 2024-01增强CT提示PD，2024-09复查病情持续进展。2024-10再次进行病理活检、仍为低级别FL，未转化且无症状、一般状况好、正常工作，最初疾病进展时未干预。
治疗难点
景红梅教授
该患者二线治疗后，自2024-01至2025-05期间，疾病虽缓慢进展，但“尚未达到治疗指征”。最佳干预时机的抉择较为困难。
治疗决策
景红梅教授
依据指南，主要需关注治疗指征进行干预。因此，在一年多的时间里，由于尚未达到治疗指征，故未进行干预，而是采取定期随访、密切观察的策略。直至患者疾病进展加速，出现腹水，严重影响生活质量，且具备明确的治疗指征，方进行干预。
- 2025-05起患者出现腹胀、气短、活动耐力下降，外院CT提示淋巴结进一步增大增多。2025-06复查PET-CT提示全身多发肿大淋巴结伴高代谢，胰腺、脾脏受累，继发胸腹水，5-PS评分5分。骨髓及腹水病理均提示淋巴瘤浸润。
- 既往史：高血压20余年，最高210/110mmHg，规律服药，未规律监测。6年前因胸痛外院诊断为冠心病、行冠脉造影+球囊扩张术，后规律服药二级预防。二线治疗服用来那度胺曾出现手脚蜕皮。余无殊。
- 体格检查：生命体征平稳，双侧颈部、腋窝、腹股沟均可触及多发肿大淋巴结，较大者位于右锁骨上及左腋窝（3.5cm×2cm），质硬，活动，无压痛。心肺查体未见异常，腹部膨隆，腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音阳性。
治疗难点
万伟教授
本例患者二线治疗采用莫妥珠单抗联合来那度胺后快速达CR，但因感染仅治疗6个周期出组。再次复发且有治疗指征时，应当为患者选择何种治疗方式？
治疗决策
万伟教授
该患者二线加入“莫妥珠单抗+来那度胺”临床试验，2个周期达完全缓解，因新冠感染6个周期后出组，未完成预计疗程，但缓解期持续一年多。患者就诊时提出若莫妥珠单抗上市可再应用；此外结合临床试验，莫妥珠单抗GO29781临床研究显示，莫妥珠单抗在R/R FL患者中展现出高缓解率、持久疗效及可控安全性，部分复发患者再治疗仍可重获疗效，CR率高达80%[1]。所以三线进展后考虑应用其再治疗。
在治疗联合药物选择上，患者二线治疗期间出现来那度胺相关2级皮肤过敏，有过敏可能，且考虑后续可能接受CAR-T细胞免疫治疗，来那度胺可能产生骨髓抑制影响，故换用联合方案为小分子靶向药。患者一线用标准R-CHOP方案，二线用莫妥珠单抗联合来那度胺，未用过BTK抑制剂，所以考虑尝试其与莫妥珠单抗联合。
- 2025-06至2025-07因莫妥珠单抗暂不可及，予奥妥珠单抗联合泽布替尼治疗2周期，症状稍缓解，疗效评估为SD。
- 2025-08-05起接受莫妥珠单抗联合泽布替尼治疗，具体方案如下：C1：莫妥珠单抗（1mg D1，2mg D8，60mg D15），泽布替尼160mg q12h。C2–C4：莫妥珠单抗（C2 D1 60mg，C3–C4 D1 30mg），泽布替尼持续口服。治疗期间出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS）及1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），经地塞米松处理后缓解。
- 2025-11-18 PET-CT评估示全身代谢异常淋巴结基本消失，胸腹水消退，疗效达CR。
临床启示
景红梅教授
FL治疗理念已从单纯追求肿瘤控制，转向以“功能性治愈”为目标的长期疾病管理。鉴于患者生存期已显著延长，建立系统化全程管理体系至关重要。北京大学第三医院已建立全国首个多学科诊疗惰淋中心，依托专病管理模式，在疾病各阶段为患者制定治疗计划并进行动态调整，提升治疗依从性与医患协作效率。在治疗方案选择上，双抗等创新药物不良反应发生率相对低且可控。以莫妥珠单抗为例，其作为1:1双抗，整体疗效及安全性良好，且可与多种药物联合，并能依据患者个体差异灵活调整治疗策略。对于年龄较高、难以耐受大剂量化疗的患者，可考虑双抗联合来那度胺、BTK抑制剂或EZH2抑制剂等方案，同时关注不同药物不良反应差异，如合并心脏基础疾病的患者优先联用来那度胺或EZH2抑制剂；对于年轻、化疗耐受性良好的患者，双抗与化疗的组合方案也能为患者带来良好获益。从药物应用路径看，有效药物多从后线向前线推进。莫妥珠单抗在3L+FL患者中已显价值，而对于此类T细胞疗法，在疾病早期、患者免疫功能相对较好时应用，T细胞介导的抗肿瘤效应可能更充分。
万伟教授
FL虽为惰性疾病，但若在初始治疗24个月内出现疾病进展（POD24），往往提示预后不良，且疾病转化风险较高。对于此类患者，应更积极地结合基因检测（如NGS）结果，探索小分子靶向药、双抗、ADC等新型药物的联合或序贯应用，而非仅依赖传统化疗方案。
双抗例如莫妥珠单抗在复发难治性淋巴瘤中具有重要地位，其疗效确切、安全性可控，且使用便利。目前，已有相关研究探索将其用于更早线治疗，符合当前“去化疗”的趋势。未来，在FL的治疗中，双抗或可成为早期联合或维持治疗的重要选择。
景红梅 教授
- 主任医师、教授、博士生导师，北京大学第三医院血液科主任
- 中华医学会血液学分会委员
- 北京医学会血液学分会副主任委员
- 北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员
- 北京中西医结合学会血液专业委员会副主任委员
- 中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员
- 中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员
- 中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员
- 中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
- 中华医学会血液分会诊断学组委员
- 中国医师协会血液分会委员
- 专业方向：淋巴系统肿瘤
万伟 教授
- 北京大学第三医院血液内科副主任医师
- 专业方向：血液系统恶性病的诊治、细胞免疫治疗、造血干细胞移植
- 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
- 中国医药教育协会白血病分会会员
- 北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员
- 北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员
- 北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会委员
- 中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会委员
- 北京市病案数据质量督导检查组专家
- 参编论著4部，包括《淋巴瘤》、《淋巴瘤诊疗手册》（第一版、第二版）、《牛津临床血液病手册》等。
参考文献
1.Mazyar Shadman, et al. 2024 ASH. Abstract 4407.
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