引言
阿尔茨海默病（AD）治疗研究领域正在经历一场显著的变革。AD大脑的特征性病理标志是Aβ病理、Tau病理和神经退行性变。靶向Aβ的免疫疗法（如lecanemab和donanemab）近期取得了FDA批准的突破性成功，实现了近乎完全的Aβ斑块清除和认知衰退的适度减缓，但Tau病理的持续进展提示了单独抗Aβ治疗的局限性。因此，针对Tau的治疗策略成为新的焦点。
在第一代Tau免疫疗法中，这些疗法虽未达到临床终点，但为第二代疗法（如bepranemab和E2814）的优化铺平了道路，后者已在临床试验中显示出减缓Tau积累的早期迹象。此外，Tau靶向的反义寡核苷酸疗法（如BIIB080）也展现出前景。这些发展为下一代旨在实现更高效疾病遏制的AD及Tau疗法提供了框架。
一、从Aβ疗法到Tau疗法
靶向Aβ的治疗策略，包括抗Aβ免疫，一直被积极研究以抑制AD致病过程的起始。经过长期的迭代优化，抗AD疗法近期取得了突破，lecanemab和donanemab获得了FDA批准。在III期CLARITY AD试验中，lecanemab显著减少了Aβ斑块，改善了生物标志物水平，并将早期AD患者的认知衰退减缓了27%。类似地，TRAILBLAZER-ALZ 2 III期试验显示，donanemab能快速有效地清除Aβ，并将疾病总体进展（CDR-SB）降低了29%，在低至中等Tau水平的患者中减缓高达40%。这些结果凸显了Aβ靶向免疫疗法的效力，尽管尚未实现完全的临床遏制。
尽管抗Aβ免疫疗法能在大多数个体中几乎完全清除Aβ病理，但它们只能部分使Tau生物标志物正常化。一种可能的解释是Tau病理生理学可能变得或发展为不依赖于Aβ，正如在原发性tau蛋白病中所证明的那样。因此，移除初始的Aβ触发因素可能不足以遏制AD中的Tau传播，这凸显了追求抗Tau疗法的重要性。
有多个论点支持Tau作为tau蛋白病中的关键驱动因素和治疗靶点。从抗Aβ试验中获得的经验为加速试验优化提供了经过验证的路线图，这一路线图现在对Tau靶向疗法同样有用。
二、Tau疗法：患者中的概念验证
不同的策略已被开发用于遏制病理性Tau进展及其在神经退行性tau蛋白病中的执行作用。临床前模型已证明Tau靶向反义寡核苷酸作为治疗策略的概念验证，显示了Tau病理和tau蛋白病诱导的神经退行性变化的减少。
有希望的结果也来自第二代被动Tau免疫疗法。例如，Tau抗体bepranemab成功减缓了Tau病理进展（Tau PET；在80周治疗后与安慰剂相比减缓了33%–58%）和认知衰退（ADAS-Cog14；与安慰剂相比减少了21%–25%）。尽管在整个研究人群中未达到主要终点，但该试验首次显示了Tau抗体对认知和病理终点的作用。
同样，第二代Tau抗体E2814减缓了Tau病理进展，尽管仅在少数患者中通过PET成像测量，并在更大样本中降低了CSF中MTBR-tau243（一种与Tau PET强相关的Tau片段）的浓度。
这些结果为Tau靶向ASO疗法和被动Tau免疫疗法的疾病修饰作用提供了证据。
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三、抗Tau免疫疗法：Tau靶向与临床试验设计的优化
最近的Tau免疫疗法成就建立在通过优化靶向效力和试验设计来推进疗法开发的经验之上。第一代被动Tau免疫疗法主要或部分靶向Tau的N末端结构域。然而，这些第一代Tau试验未能达到终点。最直接的解释可能与选择N末端Tau表位有关，因为所有第一代抗Tau抗体都靶向该蛋白区域。
鉴于此，第二代被动Tau免疫将焦点转向更接近聚集和种子易感MTBR区域的表位，这些表位具有阻断Tau传播和种子作用的潜力。这一代包括bepranemab、E2814等抗体。其中一些抗体靶向特定的Tau翻译后修饰，如磷酸化，这可能增加对特定病理性Tau形式的结合，同时不影响生理性Tau。
在临床试验设计方面，采用Aβ试验提供的框架有助于确定Tau试验的最佳设计参数。在安全性方面，Tau免疫疗法似乎显示出比抗Aβ免疫疗法更好的安全性特征。在患者选择方面，使用PET/CSF和/或血液生物标志物对于选择更可能对治疗有反应的患者至关重要。终点选择对于证明有效的疾病修饰也至关重要。
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四、Tau病理传播的临床验证
先前的研究已在临床前tau蛋白病模型中证明了Tau错误折叠和病理的种子作用与传播概念。细胞间传播Tau种子为tau蛋白病中Tau病理在整个大脑功能连接区域的快速进行性发展提供了一个令人信服的机制。
目前，bepranemab对Tau PET的影响以及E2814对Tau PET/MTBR-tau243的影响，为Tau种子传播作为人类AD中一个临床验证的、促进进行性Tau病理的机制提供了支持。
从机制上讲，几种细胞和亚细胞机制可促进大脑中的病理性Tau传播。在bepranemab和E2814试验中，大部分抗体预计存在于细胞外间隙，在那里它靶向细胞外、自由可及的种子易感Tau。这些试验中Tau进行性病理的成功减缓表明，相当一部分种子易感Tau在大脑实质中自由可用。
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五、联合疗法
随着抗Aβ免疫疗法的商业化，结合抗Tau和抗Aβ策略的疗法现在可以在临床试验中进行探索。目前，E2814正在与lecanemab联合测试。此外，超越Aβ（A）和Tau（T）的替代靶点也在被积极研究。神经炎症作为致病过程的重要组成部分，现已纳入AD的生物学定义中，由A(I)TN框架表示。
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结语：经验、挑战和未来方向
抗Aβ疗法，lecanemab和donanemab，首次展示了基于Aβ清除（PET）的疾病修饰证据，并伴有显著、适度的临床获益，现已获得监管机构批准。第二代Tau抗体bepranemab和Tau靶向ASO BIIB080的试验紧随其后，提供了减缓Tau病理（通过PET成像）的首个临床证据，并伴有早期认知获益迹象（bepranemab）。这些结果代表了Tau导向干预在人类中具有疾病修饰潜力的原理证明。
Aβ领域的经验明确了生物制剂成功的关键参数：适当的表位靶向、抗体同种型和亲和力以及药代动力学。此外，实现临床获益所需的生物学变化阈值的概念已被确立，并对成功至关重要。
Tau领域现已在此基础上发展。从第一代Tau抗体中获得的经验指导了第二代候选药物的改进，使其靶向更接近MTBR的表位——这是Tau聚集和传播的关键节点。对亲和力、同种型和药代动力学特性的理解确保了大脑中足够的靶点结合。重要的是，Tau靶向疗法未出现ARIA，这支持了更宽的安全边际。
临床上，这些发现实现了对人类Tau生物学的有价值反向转化。bepranemab/E2814对Tau病理（Tau PET/MTBR tau）和认知（bepranemab）的影响表明，细胞外游离Tau的跨突触传播发生在人类中，促进了Tau病理进展并且是可治疗的。当前数据支持MTBR区域包涵形式的参与，并且IgG4抗体的效力支持了临床前所示的概念，即强大的效应器功能对于Tau免疫疗法可能不是必需的。
未来，第三代的Tau疗法将受益于精细化的患者分层，选择具有低至中度Tau负担的个体，并考虑APOE4状态。尽管目前安全性结果良好，为长期治疗提供了坚实基础，但共病理的影响、干预时机以及实现临床获益所需的生物学效应阈值尚未完全确定。
阿尔茨海默病领域已经超越了“Aβ versus Tau”的二元观点。Tau和Aβ是更广泛的神经退行性级联事件中相互作用的驱动因素，需要多模式和机制驱动的疾病修饰疗法。针对Aβ和Tau以及其他靶点的单一和多重靶点疗法的优化将带来日益有效的AD疗法。在生物标志物、适应性试验设计以及从临床到分子见解的反向转化方面的进展，正在加速实现真正疾病修饰的进程。
参考文献：
The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354.
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