产肠毒素脆弱拟杆菌（ enterotoxigenic Bacteroides fragilis ， ETBF ）通过快速分泌脆弱拟杆菌肠毒素（ Bacteroides fragilis enterotoxin ， BFT ），诱导急性腹泻、肠道炎症、结直肠癌以及乳腺癌等疾病的发生。随着细菌耐药性加剧，传统抗生素治疗效果受限，研发靶向 BFT 的新型治疗策略迫在眉睫。
近日，西安交通大学温玉荣教授、郑芳教授团队与布鲁塞尔自由大学SergeMuyldermans团队合作，在Cell Chemical Biology发表了题为Mechanistic diversity of Bacteroides fragilis toxins and neutralization with single domain antibody的研究成果。该研究系统揭示了三种亚型BFTs的差异致病机制，明确毒素作用靶点，并成功筛选获得具有广谱中和作用的单域重链抗体（纳米抗体）Nb2.43，为ETBF相关疾病的精准治疗提供了全新解决方案。
BFTs 存在三种亚型（ BFT-1 、 BFT-2 、 BFT-3 ），其中 BFT-2 毒性最强，但亚型间功能差异的分子机制长期未明。研究团队通过 X 射线晶体衍射技术解析了 BFT-1 和 BFT-2 的三维结构，发现催化结构域第 357 位氨基酸是毒力关键决定位点—— BFT-1 为谷氨酸、 BFT-2 为精氨酸、 BFT-3 为天冬酰胺。
BFT-2 中 Arg357 侧链更长，底物结合口袋更具有柔性。点突变实验验证，替换该位点氨基酸可直接改变毒素毒力，首次从分子层面阐明了 BFTs 亚型致病力差异的核心机制。
锁定致病靶点：毒素直接切割 E-cadherin 的 EC4 结构域
E-cadherin 是维持肠道上皮屏障完整性的关键分子，其功能破坏会导致肠道通透性增加，引发炎症和肿瘤。研究团队通过生化和细胞实验证实， BFT 能直接酶切 E-cadherin 的 EC4 结构域，明确建立了 ETBF 感染、上皮屏障破坏与炎症之间的分子联系。
研发强效中和抗体： Nb2.43 精准靶向毒素催化中心
为突破耐药困境，研究团队通过免疫羊驼，从免疫库中筛选出能高效中和 BFT 毒性的纳米抗体 Nb2.43 。晶体结构解析发现 Nb2.43 直接与 BFT 催化活性中心的锌离子结合，从而阻断 BFT 与底物 E-cadherin 结合。值得关注的是， Nb2.43 是首个靶向金属蛋白酶催化活性中心的纳米抗体，其独特作用机制为其他金属蛋白酶抑制剂药物的研发提供了新思路。
该研究不仅阐明了 BFT 的致病分子机制，更成功开发出具有治疗潜力的新型抗体药物，为 ETBF 感染相关疾病的临床干预开辟了新路径，具有重要的转化应用价值。
西安交通大学温玉荣教授、郑芳教授与布鲁塞尔自由大学 Serge Muyldermans 教授为本文共同通讯作者，西安交通大学郭玉呈、欧阳震霖为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.12.009
制版人：十一
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