近日，中国科学院武汉病毒研究所/高致病性病毒与生物安全全国重点实验室周溪团队在国际学术期刊Antiviral Research上在线发表了题为“An orally available peptidomimetic with broad-spectrum antiviral activity targeting the enterovirus 2C helicase”的最新研究成果。该研究在前期发现靶向肠道病毒2C解旋酶的多肽抑制剂2CL的基础上，通过理性设计成功优化并获得了一种结构更紧凑、口服有效的广谱抗病毒拟肽2CA-1，为开发高效、广谱的抗肠道病毒口服药物提供了全新的领先候选化合物与策略。
肠道病毒属于小RNA病毒科（Picornaviridae）肠道病毒属（Enterovirus），每年在全球造成数十亿人次感染，可引发从手足口病、普通感冒到脑膜炎、心肌炎、急性迟缓性麻痹等多种疾病，严重威胁公共卫生安全，目前尚无特效抗病毒药物。病毒非结构蛋白2C在病毒复制中扮演关键角色，其依赖寡聚化发挥的解旋酶活性是理想的药物靶点。该研究团队长期致力于小RNA病毒（Picornavirus）与肠道病毒2C蛋白的功能机制研究：于2013年首次报道小RNA病毒（Ectropis obliqua picorna-like virus）2C蛋白具有解旋酶活性（Cheng et al. J Virol. 2013），于2015年首次报道肠道病毒（EV-A71）的2C同样具有解旋酶活性（Xia et al. PLoS Pathog. 2015），并以EV-A71 2C解旋酶活性为靶点研发了具有抗病毒活性的多肽抑制剂2CL（Fang et al. J Virol. 2021）。
在这些研究的基础上，研究团队基于对2C蛋白“锁孔”样寡聚化界面的精确解析，通过系统性截短与修饰，最终设计并合成了不含细胞穿膜肽、结构精简的拟肽2CA-1。分子对接及体外解旋实验证实，2CA-1能精准嵌入EV-A71以及B组柯萨奇病毒CV-B3 2C蛋白的“锁孔”口袋，并显著抑制2C蛋白的解旋酶活性，同时在细胞水平上展现出针对A组（EV-A71、CV-A16、CV-A6）、B组（CV-B3、Echo11）、D组（EV-D68）肠道病毒以及鼻病毒（HRV）高效的广谱抗病毒活性，并在EV-A71感染的小鼠模型中展现了良好的口服生物利用度与抗病毒效果。
该研究成功将靶向2C解旋酶的多肽抑制剂优化为具有口服活性的拟肽，不仅证实了以“锁孔”口袋为靶点开发“寡聚化阻断剂”策略的可行性，更获得了兼具强效、广谱、及口服便利性的候选药物2CA-1，展现出良好的临床应用前景。该靶点与候选药物已布局相关专利。
武汉病毒所博士生王畅为论文第一作者，周溪研究员和方媛副研究员为通讯作者。该研究得到了多个国家自然科学基金项目的资助。
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