编者按：
精准药学是推动医疗服务高质量发展的核心方向，整合医学理念进一步促进了药学服务从“以药品为中心”向“以患者为中心”的深刻转型。当前，神经系统疾病（如脑卒中、阿尔茨海默病、癫痫等）与精神心理疾病（如抑郁症、焦虑症、精神分裂症等）的发病率持续上升。这两类疾病往往治疗周期长、药物作用机制复杂，且患者个体差异显著——神经系统用药需精准匹配患者的神经递质水平、肝肾功能及基因特征；精神心理用药则需在保障疗效的同时，精细平衡副作用，避免引发情绪波动或躯体不良反应。然而，在临床实践中，神经系统与精神心理疾病的药物治疗仍面临多学科协作不足、精准用药技术（如基因检测指导用药）应用率偏低、医患双方对药物存在认知偏差（如忽视神经系统用药的剂量调整风险、误解精神心理药物的成瘾性）等挑战。为此，我们亟需聚焦神经与精神心理疾病的合理用药，整合多方资源，以精准药学赋能临床，构建覆盖学术交流、临床实践与公众教育的知识传播与服务体系，推动两类药物应用的规范化与精细化，切实保障患者用药安全，提升治疗效果与生活质量。基于此，《药学瞭望》策划“精”准用药，药有“心”见—药学专栏。
本文中，首都医科大学附属北京安定医院临床检验与实验中心主任药师阮灿军，将综述治疗药物监测（TDM）、群体药动学（PPK）、群体药动学-药效学结合模型（PPK-PD）、正电子发射断层扫描（PET）在精神药物个体化给药中的研究进展，为精神药物个体化治疗方案的制定提供参考依据。
背景
据国家卫生健康委员会（原国家卫计委）统计，精神障碍在我国疾病总负担的排名已居首位，与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担占全部疾病负担的20%，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾病。据专家预测，进入21世纪后各类精神卫生问题将更加突出，并将上升至全部疾病负担的1/4以上。药物治疗是精神疾病治疗的主要手段，但由于精神疾病治疗周期长、药物作用机制复杂、不良反应显著，且患者个体间血药浓度与疗效差异明显，因此精神药物亟需实施个体化给药治疗。
一
治疗药物监测（TDM）在精神药物个体化给药中的应用进展
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是通过灵敏可靠的方法检测患者血液或其他体液中的药物浓度，结合药代动力学原理与患者临床症状，调整给药剂量以实现个体化给药的精准医疗技术。在精神药物治疗领域，TDM的核心价值在于解决精神药物个体差异大、治疗窗较窄的问题，进而提高治疗效果、降低不良反应发生率。
早期精神药物TDM主要依赖高效液相色谱法（HPLC）检测血药浓度，该方法虽准确性较高，但操作繁琐、检测周期长，难以满足临床即时调整剂量的需求。近年来，随着检测技术的革新，液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）等新型检测技术逐渐应用于精神药物TDM中。其中，LC-MS/MS技术凭借高灵敏度、高特异性、多组分同时检测的优势，可快速准确测定多种抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂等精神药物的血药浓度，甚至能同步检测药物的活性代谢产物，为个体化剂量调整提供更全面的依据。
当前，TDM检测技术的发展已基本能够满足精神药物TDM的临床需求，但TDM的临床应用除依赖检测技术外，还需明确药物的有效治疗浓度范围及警戒值、危急值的报告范围。目前，精神药物TDM主要参考Hiemke C于2017年发表的《神经精神药物治疗药物浓度监测共识》（Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017）。该共识中所列的治疗参考浓度范围基于循证原则或文献资料总结得出，其中仅17种神经精神药物的治疗参考浓度范围源于随机临床试验，其余大多数药物的治疗参考浓度范围则来自有效治疗剂量相关研究。因此，精神药物TDM治疗参考浓度范围仍存在较大的更新与完善空间。因此，我院王刚院长牵头组织国内专家撰写了《中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识（2022年版）》，发表神经疾病与精神卫生杂志2022年22卷8期，旨在提高国内精神药物TDM规范化提供技术标准。此外，TDM与基因检测的联合应用已成为近年来的研究热点。精神药物的代谢主要依赖细胞色素P450酶系（如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19等），而该酶系的活性存在显著基因多态性，这是导致药物代谢个体差异的重要原因之一。将TDM结果与患者基因多态性信息相结合，可更精准地阐释血药浓度差异的机制，进一步优化给药方案。例如，CYP2D6慢代谢型患者服用文拉法辛、帕罗西汀等经CYP2D6代谢的抗抑郁药时，药物代谢速率减慢，血药浓度升高，通过TDM监测血药浓度并结合基因检测结果，可提前调整给药剂量，避免不良反应发生。目前，已有研究建立基于TDM和基因多态性的精神药物个体化给药决策模型，显著提升了给药方案的精准性。
二
群体药动学（PPK）在精神药物个体化给药中的研究进展
群体药动学（Population Pharmacokinetics，PPK）是研究药物在特定群体中的药动学特征，分析群体内个体差异来源（如年龄、性别、体重、肝肾功能、基因多态性等），并构建群体药动学模型的学科。与传统药动学研究相比，PPK具有样本量要求相对较低、可利用常规临床数据、能有效整合个体差异因素等优势，非常适用于精神药物个体化给药研究。
在精神药物领域，PPK模型的构建已成为优化个体化给药方案的重要手段。研究者通过收集大量精神疾病患者的临床数据（包括给药剂量、给药间隔、血药浓度、患者基本信息、生理病理指标、基因多态性等），采用非线性混合效应模型（NONMEM）、Phoenix NLME等软件建立PPK模型，识别影响药物代谢的关键协变量，并通过模型预测不同患者的最佳给药剂量。例如，针对儿童和青少年精神分裂症患者，由于其生理发育尚未成熟，药物代谢能力与成人存在显著差异，研究者通过构建奥氮平在儿童青少年群体中的PPK模型，发现年龄、体重、CYP1A2基因多态性是影响奥氮平清除率的主要因素，基于该模型可为不同年龄、体重的儿童青少年患者制定奥氮平个体化给药剂量，提升治疗的安全性与有效性。但本团队研究发现，尽管奥氮平主要通过CYP1A2酶代谢，但CYP1A2的主要突变位点（如rs762551，即CYP1A2*1F）并不能影响奥氮平的清除，这一发现为奥氮平个体化给药中基因多态性因素的考量提供了新的研究依据。
近年来，PPK模型的应用范围不断拓展，不仅涵盖抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定剂等主要精神药物，还针对特殊人群（如老年患者、肝肾功能不全患者、儿童青少年）开展专项研究。老年患者由于肝肾功能减退、代谢酶活性下降，对精神药物的耐受性降低，不良反应发生率较高。通过建立老年患者精神药物PPK模型，可明确年龄、肝肾功能等协变量对药物药动学参数的影响，为老年患者制定低剂量、个体化给药方案提供依据。例如，在利培酮治疗老年精神分裂症患者的PPK研究中，发现肌酐清除率是影响利培酮清除率的重要协变量，基于该模型可根据患者肌酐清除率调整给药剂量，降低不良反应风险。此外，本团队奥氮平的PPK研究发现，性别、吸烟、感染、合并用药 (如奥氮平与丙戊酸、舍曲林、当归龙荟片合用分别升高奥氮平清除率为1.25、1.16、2.05倍；与奋乃静、氟伏沙明合用分别降低奥氮平清除率0.78、0.70倍)均能影响奥氮平的清除，基于该模型可根据患者个体情况进行剂量调整，可提供高疗效病降低药物不良反应。
此外，随着真实世界研究的兴起，基于真实世界数据构建PPK模型成为新的研究趋势。真实世界数据涵盖更广泛的患者群体与更复杂的临床场景（如合并用药、基础疾病共存等），基于此类数据建立的PPK模型更贴近临床实际，预测结果更具临床应用价值。目前，已有研究者利用真实世界中的电子病历数据、TDM数据等构建多种精神药物的PPK模型，为临床个体化给药提供了更可靠的支持。
三
群体药动学-药效学结合模型（PPK-PD）在精神药物个体化给药中的应用进展
群体药动学-药效学结合模型（Population Pharmacokinetics-Pharmacodynamics，PPK-PD）是整合PPK模型与药效学模型，定量描述药物浓度与疗效、不良反应之间关系的整合模型。与单纯PPK模型相比，PPK-PD模型不仅能预测患者血药浓度，还可通过血药浓度预测药物疗效与不良反应发生风险，从而更精准地指导个体化给药方案制定，实现“以疗效为导向”的精准治疗。
在精神药物治疗中，疗效与不良反应的评价往往具有主观性与复杂性（如精神分裂症的阳性/阴性症状评分、抑郁症的抑郁量表评分、药物引起的锥体外系反应评分等）。PPK-PD模型通过将这些临床疗效/不良反应指标量化，建立药物浓度与量化指标之间的数学关系，实现对疗效和不良反应的定量预测，在奥氮平治疗精神分裂症的PPK-PD研究中，研究者以阳性和阴性症状量表（PANSS）评分变化作为疗效指标，构建奥氮平PPK-PD模型，发现奥氮平血药浓度与PANSS评分下降率正相关，基于该模型可预测不同给药剂量下患者的疗效，进而筛选最佳给药剂量。
近年来，PPK-PD模型的构建逐渐引入更多生物标志物，进一步提升了模型的预测精度。正电子发射断层扫描技术（Positron Emission Tomography，PET）为理解药物作用机制提供了直观手段。基于“多巴胺假说”，抗精神病药通常需要达到多巴胺D2/D3受体65-80%的占有率才能发挥疗效；而基于“单胺假说”，SSRI类抗抑郁药则需要实现约80%的5-羟色胺转运体占有率。通过建立血药浓度-靶点占有率模型，可以定量评估药物在脑内的靶点结合情况，为剂量选择提供关键依据。因此，PPK-PET结合的PPK-PD模型可能更具有临床应用前景。
四
正电子发射断层扫描（PET）在精神药物个体化给药中的研究进展
PET是一种无创分子影像学技术，通过检测放射性核素标记探针在体内的分布，定量反映组织器官的代谢功能、受体密度、药物与受体结合率等分子水平信息。在精神药物个体化给药中，PET技术的核心优势在于可直接监测药物在体内作用靶点（如神经递质受体）的结合情况，为“以受体结合为导向”的个体化给药提供直接的分子水平证据。
精神药物的作用机制多与中枢神经系统神经递质受体相关（如抗精神病药主要作用于多巴胺D2受体，抗抑郁药主要作用于5-HT受体、去甲肾上腺素受体等），药物与受体的结合率是决定药物疗效与不良反应的关键因素。通过PET技术可检测精神药物与靶受体的结合率（如D2受体占有率、5-HT转运体占有率等），明确药物是否达到有效受体占有率，进而调整给药剂量。例如，抗精神病药的有效治疗通常需达到60%-80%的D2受体占有率，若受体占有率过低则疗效不佳，若超过80%则易引发锥体外系不良反应等。通过PET检测患者服用抗精神病药后的D2受体占有率，可精准调整给药剂量，使受体占有率维持在有效范围。已有研究证实，基于PET检测的D2受体占有率调整奥氮平、利培酮等抗精神病药的给药剂量，可显著提升治疗效果、降低不良反应发生率。例如，基于PET研究结果，国外已明确奥氮平治疗药物监测的有效治疗参考浓度范围为20-40 ng/mL。
值得关注的是，PET技术研究发现，舍曲林浓度在13-25 ng/mL时即可达到80%的5-HT受体占有率。本团队通过群体药代动力学模型仿真发现，不同基因多态性与性别群体的舍曲林个体化剂量存在差异：女性携带CYP2C19、CYP2D6和CYP2B6正常代谢型基因的患者，给予50 mg/天的剂量即可达到80%的5-HT受体占有率；女性携带上述酶慢代谢型基因的患者，给予25 mg/天的剂量即可达到该占有率；男性携带上述酶正常代谢型基因的患者，需给予62.5 mg/天的剂量；而男性携带上述酶慢代谢型基因的患者，给予50 mg/天的剂量即可达到80%的5-HT受体占有率。但这一结果与舍曲林药品说明书推荐剂量范围具有一定的差异，需开展后续临床研究为舍曲林的个体化剂量制定提供实验依据。
尽管PET技术在精神药物个体化给药中具有显著优势，但由于其设备昂贵、检测成本高、放射性探针制备复杂等原因，目前尚未广泛应用于临床常规实践。未来，随着PET技术的革新（如新型放射性探针研发、检测成本降低、设备普及），其在精神药物个体化给药中的应用前景将更加广阔。
五
总结与展望
精神药物个体化给药是提升治疗效果、降低不良反应发生率、改善患者预后的关键手段。TDM、PPK、PPK-PD、PET等技术在精神药物个体化给药中均取得显著研究进展：TDM为药物浓度监测提供精准检测方法，是个体化给药的基础；PPK可有效整合个体差异因素，实现血药浓度的群体水平预测；PPK-PD模型进一步关联药物浓度与疗效、不良反应，实现“以疗效为导向”的精准给药；PET技术则从分子水平直接监测药物与靶受体的结合情况，为“以受体结合为导向”的个体化给药提供直接证据。尤其值得注意的是，本团队关于奥氮平与CYP1A2基因多态性、舍曲林个体化剂量的研究成果，为精神药物个体化给药的临床实践提供了新的本土化证据。
未来，精神药物个体化给药的研究方向将更趋向于多技术融合，例如将TDM、PPK-PD模型与基因检测、PET技术相结合，构建多维度个体化给药决策体系，进一步提升给药方案的精准性与科学性。同时，随着人工智能、大数据技术的发展，利用人工智能算法分析海量临床数据、药动学数据、药效学数据及分子生物学数据，建立智能化个体化给药决策模型，将成为未来研究热点。此外，针对特殊人群（如儿童老年患者、妊娠期哺乳期患者）和罕见精神疾病的个体化给药研究也将进一步深化，为更多精神疾病患者提供精准治疗方案。
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（来源：药学瞭望）
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