黄酮类化合物，一直以来都是新药研发的热门来源。但到底有多少黄酮类成分真的成了药？
山东中医药大学海洋中药学学科团队联合中国医学科学院药物研究所张培成课题组和医药大数据服务商药智网，开展了一项系统的数据挖掘与整合研究，首次全面梳理了全球黄酮类药物研发进展。该研究题为“Clinical development and informatics analysis of natural and semi-synthetic flavonoid drugs:a critical review”发表于《Journal of Advanced Research》期刊。
值得一提的是，截至统计时，该论文已被引用35次，并入选新一期ESI全球Top 1%高被引论文。下文对该研究内容做部分介绍，可点击文末“阅读原文”获取全文。
黄酮类化合物是一类具有重要生物活性的天然植物次级代谢产物，在植物界中分布极为广泛。“Flavonoid”这一术语最早于1947年被提出，当时主要指具有C6-C3结构单元（即2-苯基色原酮母核）的黄酮及其结构类似物。
自1952年起，其定义被扩展为所有具有“C6-C3-C6”基本骨架的化合物，该骨架由两个苯环（A环与B环）通过一个含氧杂环（通常为吡喃环，即C环）连接而成，共包含15个碳原子。
根据C环的氧化程度、饱和状态以及B环在C环上的连接位置差异，黄酮类化合物可进一步划分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、鱼藤酮类、紫檀烷类、花青素、黄烷类、查尔酮、二氢查尔酮、橙酮、高异黄酮及呫吨酮等14种基本结构类型（图1）。
由于其多样的化学结构和显著的药理活性（如抗氧化、抗炎、心血管保护等），黄酮类化合物长期以来一直是药物早期研发的重要天然来源。迄今为止，已鉴定和报道的黄酮类化合物总数已超过一万种，并且每年仍有相当数量的新结构被不断发现和报道。
图1 天然黄酮化合物的14种基本骨架类型
尽管在过去三十余年（1986-2022年）已有大量高质量综述系统阐述了黄酮类分子在多种人类疾病中的潜在治疗作用与机制，但目前仍缺乏关于究竟有多少黄酮类衍生物已成功推进至候选药物阶段并在全球范围内进入临床应用的清晰图景。
该研究具体研究方法如下：首先，作者利用PubChem数据库的“化学结构绘制与检索”功能，以14种黄酮类基本骨架（图1）为模板，进行基于结构的系统性检索。经去重处理后，共提取到超过40万个黄酮类化合物记录。
其次，作者将这些化合物的关键标识符，包括“化学文摘社登记号（CAS）”“国际非专利药品名称（INN）”以及“中国药品通用名称（CADN）”，作为检索词，输入药智全球药物分析系统（https://db.yaozh.com/），以全面追踪其相关的药物开发状态信息（如临床前研究、临床试验阶段、上市情况等）。
随后，为确保数据的准确性与完整性，作者将初步检索结果在多个权威数据库与平台中进行了细致的交叉验证与信息补充，这些平台包括ClinicalTrials.gov（临床试验注册库）、AdisInsight（药物研发情报数据库）以及Google Scholar（学术搜索引擎）。复核内容涵盖化合物的精确名称、CAS号、解剖学治疗学及化学分类系统（ATC）代码、目标适应症、原研机构或企业等核心信息。
图2 检索策略和流程图
根据系统调研与数据分析结果，研究团队发现全球范围内共报道了19种已明确标记为药物的黄酮类化合物（图3），并依据其核心骨架将其归为7种黄酮、2种黄酮醇、2种3-甲基黄酮、1种二氢黄酮、1种二氢黄酮醇、4种异黄酮、1种黄烷以及1种查尔酮。
具体结构特征分析显示，其中两个化合物为葡萄糖醛酸苷，另外四个化合物则含有α-L-鼠李吡喃糖基-(1→6)-β-D-葡萄吡喃糖（芸香糖）片段。值得关注的是，一个化合物以硫酸铝盐形式存在，分子量较大（m/z 2133.65）；另一个则为碳酸钠盐，分子量较小（m/z 414.03）。该硫酸铝盐化合物（推测为地奥司明硫酸铝盐）的合成路径可追溯至橙皮苷，经脱氢反应生成地奥司明，随后通过磺化形成关键中间体，最终与碱性氯化铝结合而成。此外，另有三个化合物的分子结构中至少含有一个氮原子。其中，一个化合物呈季铵盐形态，而另外两个则为含有氮杂环结构单元的非盐类化合物。
图3 当前已上市的19个黄酮类药物及其cas号（红色标记为天然来源）
此外，目前正处于临床研究阶段的20种黄酮类候选药物，包括7种黄酮（图4化合物20–26）、3种黄酮醇（图4化合物27–29）、3种二氢黄酮（图4化合物30–32）、2种异黄酮（图4化合物33、34）、4种黄烷酮（图4化合物35–38）以及1种查尔酮（图4化合物39）。
与已上市药物相比，这些临床候选物在结构中引入了更多的杂原子（如化合物22–24、33、37、39）。具体而言：化合物22和23均在C-8位连接有哌啶环，C-2位被氯原子取代，且化合物23的C7-OH进一步被磷酸基团修饰；化合物24则在C-8位以四氢呋喃环取代哌啶环，且C4-H被三氟甲基（-CF3）取代；化合物33的C-2位侧链通过胺键连接一个嘌呤基团，同时C-30位被氟原子取代；化合物37的分子中含有4个氟原子和氮原子；化合物39则引入了一个硫原子。除杂原子修饰外，化合物29和32可进一步归类为糖苷衍生物，前者为吡喃葡萄糖苷，后者则具有α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖（芸香糖）片段。
图4 当前处于临床在研阶段的黄酮类药物及其cas号（红色标记为天然来源）
调研发现，共有16个黄酮类候选化合物的研发目前已暂停（非活跃状态），包括6个黄酮（图5化合物40–45）、3个3-甲基黄酮（图5化合物46–48）、2个二氢黄酮（图5化合物49、50）、1个3-甲基二氢黄酮（图5化合物51）、1个二氢黄酮醇（图5化合物52）、1个异黄酮（图5化合物53）、1个黄烷（图5化合物54）以及1个查尔酮（图5化合物55）。
与已上市药物及临床候选物相比，这部分化合物（如41–44、46–48、52、53）在结构上表现出最丰富的杂原子多样性。例如：化合物41在C-8位和C-20位分别存在四氢呋喃环和氯原子；化合物42的C-20位被氨基取代；化合物43在C-6、C-8和C-30位含有3个氟原子，在C-5和C-40位有2个氨基；化合物44由3-（丙基氨基）丙烷-1，2-二醇与C7-OH经脱水缩合反应生成；化合物46的C-8位通过酰胺键连接哌嗪环；化合物47的C-8位则通过酯键连接哌啶环；化合物48的C-6位侧链亦存在哌啶环，且分子以季铵盐形式存在；化合物52是水飞蓟宾（13）与磷脂酰胆碱的复合物；化合物53最显著的结构特征是其C-30位被磺酸钠基团取代。
图5 临床信息无更新或终止临床的黄酮类药物及其cas号（红色标记为天然来源）
为进一步深入理解已鉴定的黄酮类药物及临床候选物的化学特征，作者运用DataWarrior软件结合主成分分析（PCA）对其进行了系统的化学信息学分析。
具体分析方法如下：在参考并适度改进先前已建立方法的基础上，采用开源化学数据可视化与分析软件DataWarrior计算了每个结构理化性质描述符。这些描述符包括：分子量（MW）、氢键供体数（HBD）、氢键受体数（HBA）、计算脂水分配系数（cLogP）、计算水溶解度（cLogS）、可旋转键数（RotB）、拓扑极性表面积（tPSA）、sp3杂化碳原子比例（Fsp3）、芳香环数（RngAr）、总分子表面积（TSA，基于溶剂可及表面积SAS近似法，范德华半径，探针半径1.4Å）、相对极性表面积（relPSA，基于极性与非极性SAS近似法）、立体中心数（nStereo）、单位分子量的立体中心数（nStMW）、总环数（Rings）、含杂原子的环数（RngH）、杂环比例（RngHRs）、芳环比例（RngArRs）、分子形状指数（ShapeIndex）以及分子柔性指数（MFlexibility）。
最后，为直观展示该化合物集合在化学空间中的分布与多样性，作者采用主成分分析（PCA）这一多元统计降维技术，将完整描述符数据集投影到两个或三个由原始变量线性组合构成的无量纲正交主成分轴上，从而实现其可视化。
图6 黄酮类上市和候选药物理化性质的对比分析结果
图7 基于黄酮药物的结构和理化性质的主成分分析
该研究可能是迄今为止对黄酮类上市药物和临床候选药物最系统的调研。在黄酮类药物中，天然来源的黄酮类化合物占比达47.3%。这表明黄酮类结构仍是药物研发中发掘新药或活性先导物的重要来源。
值得注意的是，黄酮苷类在已上市药物中占36.8%。尽管该类化合物通常不符合Lipinski五规则，但其仍可能成功开发为药物。一个可能的解释是，糖基化对黄酮类化合物体外活性的影响可能与体内实际情况存在差异。具体而言，口服给药时，黄酮苷类与其相应苷元相比，常表现出相当或更强的生物活性，并且具有更高的血浆浓度和更长的平均滞留时间。
此外，该研究还发现，与抗肿瘤药物开发相比，黄酮类化合物在心血管疾病治疗领域显示出更高的开发成功概率。
该综述为后续研究提供参考，帮助缩小筛选范围并降低研发成本。团队核心成员绪扩教授与任夏副教授为并列第一作者；学科带头人付先军教授以及中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所的张培成研究员担任并列通讯作者。此外，重庆康洲大数据（集团）有限公司“药智网”咨询公司副总经理王进涛与张勤研究员为本研究提供了重要的技术支持。值得注意的是，尽管作者已穷尽检索相关信息，但仍可能会遗漏部分信息，期望能批评指正。
https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.11.007
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