肿瘤进展过程中， 癌细胞 会 经历多种遗传和表观遗传变化，形成 具有不同 分子特征的细胞亚群 ，从而导致高度瘤内异质性【1】。单细胞 RNA 测序技术 （ scRNA -seq ）虽然能在一定程度上可以区分恶性与非恶性细胞，但由于其仅反映转录活性，难以识别那些与基因表达变化不直接相关但对临床具有重要意义的细胞亚群【2】。 相比之下， 单细胞表观基因组学技术 （ 如 scATAC -seq ）能够揭示染色质可及性等调控信息，为解析肿瘤异质性提供了新的视角 。
目前，多数方法 依赖拷贝数变异分析 来评估 肿瘤细胞 的 遗传异质性，但仅凭此 常 不足以 识别 临床相关亚群【3, 4】。 例 如 在 黑色素瘤中 ，区分 对 PD-1 疗法反应不同的 细胞，便 更 多地依赖于体细胞 点突变特征 ， 而非拷贝数变异【5】。 事实上， 遗传与表观遗传变化的 协同 作用 推动着肿瘤 进展， 这 凸显 了 整合多维 分子 信息的必要性【6】。 然而， 现有方法 既 未能充分 挖掘 scATAC -seq 数据中 蕴含 的遗传与表观遗传信息，也难以 准确 解析拷贝数异质性较低的肿瘤细胞亚群。此外， scATAC -seq 数据固有的高稀疏性和技术噪声 ，进一步限制了对 关键特征 的识别能力 。
近日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队 联合肿瘤研究所于晨团队， 在Genome Medicine上 发表了题为Multimodal-based analysis of single-cell ATAC-seq data enables highly accurate delineation of clinically relevant tumor cell subpopulations的研究论文 。该研究开发了一种基于单细胞表观组学的多模态整合算法MAAS，实现了对临床相关肿瘤细胞亚群的高精度识别。
MAAS 提出了一种全新的凸优化数学模型，旨在系统整合染色质开放性、体细胞点突变和拷贝数变异等多维度信息。其核心流程为：先校正拷贝数变异对染色质开放性定量的影响；继而基于各种数据类型构建细胞相似性矩阵； 进而设计包含自表达项的非负矩阵分解损失函数，并通过块坐标下降法求解最优子空间；最终结合自适应 K -means算 法对子空间进行聚类，从而识别细胞亚群并推断其层次结构。此外，算法还可通过系数矩阵的秩，定量评估不同特征在细胞亚群区分中的相对贡献（图1）。
图 1. MAAS 计算框架
基准测试结果表明， 在多个模拟 与 真实数据集上 ， MAAS 在细胞亚群识别准确性方面显著优于单模态分析方法及现有多组学整合工具。研究团队进一步将 MAAS 应用于拷贝数变异水平较低的儿童颅后窝室管膜瘤和 B 细胞淋巴瘤数据，成功识别出传统方法难以检测的耐药细胞亚群。而在高度恶性的胶质瘤中， MAAS 识别出一个对替莫唑胺治疗表现出显著耐药性的新型细胞亚群 C2 ，并通过体外敲低、过表达及 rescue 实验，进一步验证了其耐药特性（图2）。此外，研究团队基于 MAAS 构建的预后分子签名，在泛癌层面上能更准确地预测患者生存结局，其预测性能显著优于传统临床病理指标及已有分子签名。
图 2. MAAS 识别新型胶质瘤细胞亚群及其对替莫唑胺的耐药性
综上所述，该研究为单细胞表观组学在肿瘤异质性解析中的应用提供了全新的计算框架，未来有望推广至更广泛的单细胞多组学数据与其他疾病研究领域，同时也为细胞治疗策略的开发提供潜在靶点。
本论文共同第一作者为李磊 课题组 博士生熊可为与于晨课题组助理研究员汪伟博士；李磊研究员为最后通讯作者，于晨研究员为共同通讯作者；研究团队成员丁若凡博士、罗丁琳、覃杨梅博士、邹旭东博士 等亦对本研究作出重要贡献 。本研究得到了香港科技大学王吉光教授的大力支持，相关 计算分析工作于深圳湾实验室高性能计算平台完成。
原文：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01599-w
工具：https://github.com/Larrycpan/MAAS
深圳湾实验室计算与疾病组学课题组长期致力于通过开发和运用新的计算生物学方法，整合多种大规模临床数据解析人类复杂疾病的调控机理与转化应用。课题组长期招聘博士后和科研助理等岗位，详情请见课题组网站https://bioinfo.szbl.ac.cn/index.html。
制版人：十一
参考文献
1. Mazor , T. et al. DNA Methylation and Somatic Mutations Converge on the Cell Cycle and Define Similar Evolutionary Histories in Brain Tumors.Cancer Cell28, 307-317 (2015).
2. Corces , M.R. et al. Lineage-specific and single-cell chromatin accessibility charts human hematopoiesis and leukemia evolution.Nat Genet48, 1193-1203 (2016).
3. Nikolic, A. et al. Copy- scAT : Deconvoluting single-cell chromatin accessibility of genetic subclones in cancer.Sci Adv7, eabg6045.
4. Ramakrishnan, A. et al. epiAneufinder identifies copy number alterations from single-cell ATAC-seq data.NatCommun14, 5846 (2023).
5. Zhou, Z., Xu, B., Minn , A. & Zhang, N.R. DENDRO: genetic heterogeneity profiling and subclone detection by single-cell RNA sequencing.Genome Biol21, 10 (2020).
6. Nam, A.S., Chaligne , R. & Landau, D.A. Integrating genetic and non-genetic determinants of cancer evolution by single-cell multi-omics.Nat Rev Genet22, 3-18 (2021).
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