细胞衰老是导致衰老和年龄相关疾病发生的重要因素，选择性清除衰老细胞的药物为对抗衰老提供了新的选择。尽管已有超过20种候选药物被报道，但它们的相对疗效仍不明确。
2026年1月29日，来自大阪大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance”的文章。
本研究采用衰老细胞清除特异性指数系统性比较了21种抗衰药物的疗效，结果发现Bcl-2抑制剂ABT263和BET抑制剂ARV825在成纤维细胞和上皮细胞衰老模型中表现出最佳的衰老细胞清除效果。
研究人员首先对21种已报道的衰老细胞清除药物（ABT199、ABT263、ABT737、ARV825、BPTES、CB839、达沙替尼和槲皮素（D + Q）、地高辛、非瑟酮、姜烯酮A、IMP1088、JQ1、尼达尼布、OTX015、PCC1、PCLX-001、P5091、RG7112 、 R406、17-DMAG和25-羟基胆固醇） 的疗效进行比较，结果发现，ABT263和ARV825是本研究模型中最有希望的衰老细胞清除药物。
然而，即使使用这些强效药物，也无法完全清除衰老细胞，仍有约20%至30%的衰老细胞存活下来。为了探究这部分衰老细胞为何具有耐药性，研究人员接下来分析了存活细胞群的特征。RNA-seq分析显示，在经ABT263或ARV825处理后存活的衰老成纤维细胞中，共有51个上调基因和71个下调基因。差异表达基因（DEGs）和基因本体论（GO）分析表明，多数上调基因编码SASP因子。
值得注意的是，MT-1染色显示，大多数衰老细胞在ABT263处理后2-3天线粒体膜电位降低，但许多在7天后仍存活的耐药细胞仍保持强烈的MT-1信号，这表明线粒体功能维持在ABT263耐药衰老细胞的存活中发挥着重要作用。
此外，编码V-ATPase亚基的一系列基因在ABT263耐药和ARV825耐药的衰老细胞中均位列表达量最高的基因之列 。V-ATPase表达水平低的细胞在用ABT263或ARV825处理后无法清除受损的线粒体，导致ROS积累和细胞死亡，而V-ATPase表达水平高的细胞则可高效清除受损的线粒体，防止ROS积累，从而存活下来。
最后，研究人员发现增加代谢负荷诱导线粒体应激可增强ABT263和ARV825在体外和小鼠模型中的衰老细胞清除功效。值得指出的是，生酮饮食或SGLT2抑制剂同样能增强ABT263和ARV825诱导的衰老细胞清除作用。
总而言之，这些发现表明线粒体质量是ABT263和ARV825诱导的衰老细胞清除作用耐药性的关键决定因素，为开发衰老细胞治疗方案提供了可能的理论框架。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01057-z
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