西班牙科学家利用三种药物的联合疗法，以低毒性在动物身上成功根除了胰腺癌，为人体试验铺平了道路。
撰文 | 凌骏
近日，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）报告了一项突破性疗法，在动物实验中彻底根除了胰腺癌，不产生副作用的情况下，完全抑制了肿瘤生长。
该研究由CNIO实验肿瘤学组负责人马里亚诺·巴瓦西德（Mariano Barbacid）领导，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）。在接受最新疗法后，小鼠在200多天内未出现胰腺癌复发。
“此次研究，为设计新型联合疗法铺平了道路，有望提高PDAC患者的生存率，为开展新的人体临床试验奠定了基础。”研究人员指出。
此次研究针对的是KRAS致癌基因，研究显示，约90%的胰腺癌患者存在KRAS癌基因突变。近年来，针对RAS抑制剂的研究，为有效的胰腺癌治疗方法开辟了道路，但由于肿瘤耐药性的快速出现，其疗效仍然有限。
巴瓦西德教授是KRAS研究和胰腺癌动物模型开发领域的先驱，他带领的研究小组发现，在连续敲除KRAS信号通路中3个关键节点后，可使KRAS/TP53突变诱发的原位PDAC完全且永久性地消退。
研究人员形容道，就像一根梁固定在天花板上的三个点，只敲掉一个点，梁依然坚固，但敲掉3个，结果就会很不一样。
基于这一发现，研究人员设计了一种三联疗法，将一种实验性的KRAS抑制剂daraxonrasib、STAT3抑制剂SD36，以及已上市的第二代EGFR抑制剂阿法替尼联用，并在三种不同的胰腺癌小鼠模型上验证了这一方案。
结果显示，在最能模拟人类病情的“患者来源肿瘤移植模型”中，接受治疗的18只小鼠里，16只体内的肿瘤完全消失，且在停药后的200天观察期内未出现任何复发。其余两只小鼠的肿瘤也缩小了超过90%。
在另一种模拟癌症全过程的基因工程模型中，该疗法同样实现了半数小鼠肿瘤的完全消除，其余小鼠的肿瘤体积也缩小超过90%。
值得一提的是，巴瓦西德是全球癌症分子生物学领域的奠基人之一。20世纪80年代初，他帮助发现了第一个人类癌基因，该成果从根本上确立了癌症的遗传基础，重塑了现代癌症研究的范式。
1998年，巴瓦西德创建了CNIO，并在此后几十年间将其打造成了世界顶级的癌症研究机构，拥有约500名科学家以及研究辅助人员，致力于改进癌症的预防、诊断和治疗。
他还表示，三联疗法在实验中展现出的疗效是前所未有的，但团队目前尚不具备推进人体临床试验的条件。下一步，还需完成更多模型验证、转移灶研究、剂量优化及监管审批等关键工作。
《美国国家科学院院刊》指出：“将本文所述的三联疗法优化应用于临床并非易事。尽管目前存在局限性，但未来，这些结果有望为改善PDAC患者的临床疗效，开辟新的治疗途径。”
来源：医学界校对：蔡 菜责编：汪 航
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