最新研究表明，精准靶向大脑中的关键炎症酶，可能为阿尔茨海默病治疗提供新的突破口。
南加州大学的研究团队宣布，他们发现了一类具有药物潜力的新型化合物，可抑制与阿尔茨海默病密切相关的大脑炎症来源。这项研究近日发表于《自然》旗下期刊《npj·药物发现》。
瞄准关键炎症“开关”：cPLA2酶
研究团队将目标锁定为“钙依赖性磷脂酶A2”（简称cPLA2）。他们在研究携带APOE4基因（阿尔茨海默病最强遗传风险因素）的人群时发现：许多携带者并未患病，但那些cPLA2水平异常升高的人通常最终发病。这表明cPLA2可能是驱动有害炎症的“推手”，而非无关的旁观者。
精准治疗的挑战：平衡抑制与安全
然而，将其转化为疗法面临两大挑战：
- cPLA2是维持正常大脑活动所必需的，因此药物必须精准调节其活性而非完全阻断
- 药物必须能穿过血脑屏障抵达目标区域。
该研究资深作者、南加州大学凯克医学院个性化脑健康中心主任侯赛因·亚辛（Hussein Yassine）表示：“我们找到了能选择性作用于cPLA2的化合物，且对维持正常细胞功能的其他PLA2酶影响极小。在细胞和动物模型中，低浓度下即可降低cPLA2活性，说明这些化合物在大脑相关系统中效力显著。”
AI助力：从数十亿分子中“海选”潜力化合物
研究团队借助高通量计算筛选技术，从数十亿候选分子中层层筛选。南加州大学多恩西夫文理学院及米歇尔森汇聚生物科学中心的谢沃洛德·‘谢瓦’·卡特里奇（Vsevolod "Seva" Katritch）开发了该筛选方法。随后，南加州大学阿尔弗雷德·E·曼恩药学院的药理学家斯坦·路易（Stan Louie）制备了先导化合物，并在动物模型中验证了其入脑效率。
实验成果：细胞与动物模型双验证
一种cPLA2抑制剂在暴露于阿尔茨海默病相关应激因子的人脑细胞中，成功降低了病理性cPLA2激活，成为重点候选化合物。
在小鼠模型中，该抑制剂可穿透血脑屏障并调节神经炎症通路。研究表明，抑制cPLA2可能是治疗神经退行性疾病的一条新途径。
未来方向：从实验室走向临床
亚辛强调：“我们的目标是明确针对炎症的治疗能否改变阿尔茨海默病风险——尤其是对APOE4携带者。下一阶段将重点验证调节这一通路是否安全、可行，并最终对人类疾病产生实质意义。”
给【康加智囊】读者的科学启示：
- 炎症靶向：大脑慢性炎症是阿尔茨海默病的关键病理环节，精准抗炎或成未来防治新策略。
- 基因风险：APOE4携带者需更早关注脑健康，但炎症调控可能为高风险人群提供干预窗口。
- 技术突破：人工智能加速了药物研发，未来“脑内精准给药”或将成为现实。
资助声明：本研究获得以下机构资助：美国国家老龄化研究所（项目编号：U01AG094622、RF1AG076124、R01AG055770、R01AG067063、R01AG054434、R21AG056518、P30AG066530）；美国国家普通医学科学研究所（R01GM147537）；美国国防部（W81XWH2110740）；阿尔茨海默病药物发现基金会（GC-201711–2014197）；南加州大学临床与转化科学研究所KL2计划（UL1 TR000004）；以及Vranos基金会、Tiny基金会和林恩·瑙斯的捐赠。
参考文献：《强效选择性cPLA2抑制剂的研发：针对阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中的神经炎症》，作者：Anastasiia V. Sadybekov、Vsevolod Katritch 和 Hussein N. Yassine 等，2026年1月7日发表于《npj·药物发现》。DOI：10.1038/s44386-025-00035-0
文章来源：南加州大学凯克医学院
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