题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
氨是肠道菌群代谢产生的含氮废物，具有神经毒性和细胞毒性。在健康肝脏中，肝脏通过两大途径高效清除它，包括尿素循环和谷氨酰胺合成。此前研究显示，肝功能障碍患者的氨清除障碍，会导致高氨血症和肝性脑病，甚至死亡。
近日，美国罗格斯大学研究团队在"Science Advances"期刊上发表了一篇题为" Impaired nitrogenous waste clearance promotes hepatocellular carcinoma "的研究论文。
研究显示，肝脏中尿素循环功能受损，会降低肝内氨清除能力，直接促进肝细胞癌的发生，而通过减少蛋白质摄入，可显著降低体内氨水平，抑制肿瘤生长，这为尿素循环功能障碍、肝癌高风险人群提供了饮食干预思路。
图：论文截图
在哺乳动物体内，肝脏中的尿素循环酶（UCEs，包括CPS1、OTC、ASS1、ASL、ARG1）负责将有毒的氨转化为尿素排出体外，完成氮废物清除。
在这项研究中，研究人员分析了肝癌患者样本和多种小鼠模型，结果发现，肝癌组织中尿素循环酶的表达显著降低，尤其是在c-MET和β-catenin癌基因驱动的肝癌模型中，直接导致氨在体内积累，进而引发氨基酸代谢异常和嘧啶合成增加，推动肿瘤发展。
为了进一步验证，研究团队在小鼠模型中沉默了四种关键尿素循环酶，结果显示，沉默任一一种酶，都会显著增加体内氨累积，加速肿瘤生长，同时伴随氨基酸代谢异常和嘧啶合成增强，证实了其中的因果作用。
机制分析显示，在肝癌早期阶段，本应通过尿素循环排出的氨，被转而用于合成嘧啶，为肿瘤细胞快速增殖提供必要的核苷酸原料，从而加速了肿瘤细胞的增殖。同时，氨积累还会引发氨基酸代谢紊乱，激活mTORC1等促癌信号通路，加速癌症进展。
低蛋白饮食抑制肿瘤生长（图：论文截图）
基于这一发现，研究进一步分析了低蛋白饮食干预，让肝癌模型小鼠低蛋白饮食（蛋白质供能约6.5%），可显著降低体内氨水平，延缓肿瘤生长，并延长生存期。
单细胞RNA测序显示，低蛋白饮食可抑制肿瘤细胞的脂肪酸代谢和蛋白分解代谢，逆转β-catenin介导的促癌代谢重编程，这表明，通过饮食降低氨累积，是针对尿素循环障碍相关肝癌的潜在干预策略。
研究指出，对于尿素循环功能障碍、合并脂肪肝或携带β-catenin突变的肝癌高风险人群，低蛋白饮食可能成为降低肝癌发生风险的重要预防措施。
综上，这项研究揭示了氨积累与肝癌发生之间的机制性因果关系，也为肝癌的预防和治疗提供了新靶点，通过结合氨清除药物、低蛋白饮食等，有望开发出更有效的肝癌防治策略。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0766
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