摘要2 月 6 日，UniQure 宣布因中期剂量组出现两例剂量限制性肝毒性，暂停旗下法布里病基因疗法 AMT-191 的中、高剂量组给药。这款 AAV5 载体疗法的 1/2a 期临床试验虽展现出积极疗效，11 名受试者均实现酶活性提升，6 人停用替代疗法，但安全性的不确定性让这款罕见病疗法的研发之路添了变数。肝毒性突发，中高剂量组紧急喊停

就在市场还在为 AMT-191 的疗效数据叫好时，安全警报突然拉响。UniQure 的公告显示，其法布里病基因疗法 1/2a 期试验中，两名接受中期剂量的患者出现了无症状的 3 级肝酶升高，这一典型的剂量限制性毒性，直接触发了试验的暂停机制。

按试验规程，公司立刻叫停了中、高剂量组的后续给药，眼下正开展全面的安全性评估。好在这两名受影响的患者对皮质类固醇治疗反应良好，症状得到了控制，这也让业内稍稍松了口气。要知道，肝毒性本就是 AAV 载体基因疗法的 “老毛病”，在高剂量给药时尤为常见，这次的突发状况，也再次戳中了这类疗法的研发痛点。

疗效亮眼却藏安全隐忧，低剂量成新焦点

这款靶向法布里病的 AMT-191，本质是通过 AAV5 载体向患者体内递送 α- 半乳糖苷酶 A 的功能基因，从根源上弥补酶的缺失，解决脂质在组织和血管中的毒性堆积问题 —— 要知道，法布里病患者正因这种酶缺失，饱受神经疼痛、胃肠不适、听力受损等多种症状折磨。

此次试验入组了 11 名患者，分三个剂量层级给药，疗效端的表现相当亮眼：所有患者的 α- 半乳糖苷酶 A 水平均显著提升，其中 6 人更是成功停用了原本需要长期依赖的酶替代疗法，这也是投资者此前对该疗法寄予厚望的原因。但安全端的表现却参差不齐，低剂量组暂无严重不良事件，高剂量组此前就有两名患者出现 5 起不良事件，其中胸痛、肌钙蛋白升高两起被确认与疗法相关，还有一起存在潜在关联。

Leerink Partners 的分析师直言，这款疗法是 “疗效信号积极，安全轮廓却模糊”，眼下低剂量组的表现成了关键，大家都盯着看低剂量能否在安全和疗效之间找到最优平衡点。

股价小幅波动，公司押注剂量探索与亨廷顿项目

消息发布后，UniQure 的股价上演了一波小幅震荡：周五早盘一度冲高至 27.74 美元 / 股，较前一交易日收盘价 24.52 美元有所上涨，随后回落至 25.69 美元，市场的纠结心态可见一斑。毕竟疗效的硬实力摆在那里，只是安全风险让资金不敢贸然追高。

对 UniQure 而言，此次暂停的核心目标，还是为了明确 AMT-191 后续的最佳给药剂量，毕竟罕见病疗法的研发，本就是在疗效和安全的夹缝中找答案。而公司也并非孤注一掷在这款产品上，其亨廷顿病基因疗法项目依旧是业内焦点，这款疗法的疗效获专家认可，却与 FDA 存在意见分歧，公司与 FDA 的 A 型会议纪要预计在 2 月末或 3 月初公布，这也将成为公司后续发展的重要风向标。

从行业视角看，这次的风波只是 AAV 基因疗法研发的一个缩影：这类疗法为罕见病患者带来了治愈希望，却始终被载体毒性、剂量把控等问题困扰。如何在 “有效” 和 “安全” 之间找到精准的平衡点，依旧是整个基因治疗领域需要持续攻克的课题。

参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-pauses-fabry-gene-therapy-dosing-2-groups-after-toxicities-emerge

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