射血分数保留的心衰：MRA治疗——从螺内酯到非奈利酮（25年专家共识）|功能障碍|射血|心力衰竭|心脏衰竭|治疗组|螺内酯|非奈利酮

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在门诊管理HFpEF患者时，我们常常会考虑使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。从经典的螺内酯到新一代的非奈利酮，MRA在HFpEF治疗中的地位经历了怎样的变迁？2024年公布的FINEARTS-HF研究为我们提供了新的证据。本文将梳理MRA的作用机制、临床证据和应用要点，帮助各位同道在临床实践中更好地使用这类药物。

图1 MRA在HFpEF中的作用机制

MRA的作用机制

盐皮质激素受体拮抗剂通过阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结合，发挥多方面的心肾保护作用。醛固酮水平升高是HFpEF患者预后不良的重要因素，它通过激活盐皮质激素受体，导致心肌纤维化、血管内皮功能障碍、炎症反应激活和钠水潴留。MRA通过阻断这一通路，可以减轻心肌纤维化、改善心脏重构、降低心脏前后负荷。

传统MRA螺内酯和依普利酮属于甾体类化合物，对盐皮质激素受体有一定的选择性，但仍可能对雄激素和孕激素受体产生作用，导致男性乳房发育等不良反应。非奈利酮是新一代非甾体类MRA，对盐皮质激素受体具有更高的选择性，同时对血钾的影响相对较小，为HFpEF患者提供了新的治疗选择。

笔者提示：从机制上看，MRA对HFpEF患者应该是有益的，因为醛固酮水平升高在HFpEF中很常见。但早期的TOPCAT研究总体结果并不理想，直到FINEARTS-HF研究发表，我们才获得了高质量的阳性证据。

图2 FINEARTS-HF研究主要结果

FINEARTS-HF研究解读

FINEARTS-HF研究是评估非奈利酮在HFpEF中疗效的里程碑式研究，在全球范围（包括中国）入选了6001例LVEF≥40%的心力衰竭患者，随机接受非奈利酮或安慰剂治疗。研究的主要终点是总的心力衰竭恶化事件（包括首次和再发的非计划心衰住院或心衰急诊就诊）和心血管死亡的复合终点。

经过中位32个月的随访，研究结果令人振奋：非奈利酮治疗组主要终点发生风险较安慰剂组下降16%（HR=0.84，95%CI：0.74~0.95，P=0.007）。其中总的心力衰竭恶化事件风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.71~0.94，P=0.006），这一结果具有明确的临床意义。然而，心血管死亡风险的下降差异无统计学意义（HR=0.93，95%CI：0.78~1.11），提示非奈利酮的主要获益体现在减少心衰住院方面。

在安全性方面，非奈利酮组高血钾发生风险相对增加，低血钾风险降低。这符合MRA类药物的药理特性，也提醒我们在临床使用中需要密切监测血钾水平。总体而言，FINEARTS-HF研究为HFpEF患者使用非奈利酮提供了高质量的循证医学证据。

TOPCAT研究与螺内酯

在讨论MRA在HFpEF中的应用时，我们不能忽视经典的TOPCAT研究。这项研究纳入了3445例LVEF≥45%的心力衰竭患者，结果显示与安慰剂相比，螺内酯没有显著降低主要复合终点事件发生率（HR=0.89，95%CI：0.77~1.04，P=0.14）。高钾血症和肌酐水平升高的不良反应在治疗组中更为常见。

然而，事后分析发现了一些有趣的线索。在美洲人群中，螺内酯治疗组主要终点事件风险显著下降（HR=0.82，P=0.026），而在俄罗斯-格鲁吉亚人群中无效。后者的治疗组样本中螺内酯代谢物水平不可检测，提示可能存在药物依从性或代谢问题。次要终点分析发现，螺内酯相比安慰剂显著降低了心力衰竭住院风险达17%，且LVEF相对偏低（<60%）的患者获益更大。

指南推荐与临床应用

基于FINEARTS-HF研究的结果，2024年中国心力衰竭指南对MRA在HFpEF中的应用给出了明确推荐：推荐使用非奈利酮以降低总的心力衰竭恶化事件或心血管死亡的复合终点风险（I类推荐，A级证据）。对于LVEF相对偏低（<60%）的HFpEF患者，若非奈利酮不可及，可考虑使用螺内酯以降低症状性HFpEF患者心力衰竭住院风险。