固有免疫反应是宿主抵御病原体入侵的第一道防线，依赖于宿主模式识别受体对病原体相关分子模式的识别。病毒的结构相对简单，病毒基因组或病毒复制过程中所包含的一系列 DNA 是病毒的关键病原相关分子模式，可被 DNA 识别受体所识别。目前 的研究表明 ， cGAS 是最为普遍的 DNA 识别受体【1，2】。 cGAS 的乙酰化修饰对其功能的调控非常重要， 但是 具有双向性，具体效应取决于被修饰的赖氨酸位点 ，比如 cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位点的乙酰化会抑制 cGAS 活性【3】， 而其 N 端结构域的多个赖氨酸残点 的 乙酰化， 则能 促进 cGAS 的 DNA 结合能力【4】。 那么， 去乙酰化酶 Sirtuin 家族成员是否 能够 靶向 cGAS 的乙酰化修饰 来调控 固有 免疫信号通路 呢 ？
近日， 河南医药大学 （ 原 新乡医学院 ） 医学技术学院的王洁教授和梁银明教授团队合作 在 EMBO Reports 上 发表题为
SIRT4 regulates antiviral and autoimmune responses by promoting cGAS-mediated signaling pathways的研究 论文 。 该 研究主要揭示了 SIRT4 在抗病毒 和自身 免疫反应中的重要作用，阐明了 SIRT4 通过 对 c GAS 去乙酰化促进其激活的新机制 。
研究 团队 发现使用 Sirtuin 抑制剂 NAM 处理可增加 cGAS 的乙酰化水平 ，同时 ，免疫共沉淀实验表明 SIRT4 与 cGAS 存在相互作用。 尽管 cGAS 识别来自线粒体释放的 DNA ，但 一般认为 其主要定位于细胞质和细胞核 ，而 SIRT4 是一种众所周知的线粒体蛋白， 因此研究 团队 进一步确认了 SIRT4 与 cGAS 在线粒体中存在共定位。 在细胞 和动物 水平上， 研究 团队均 证明了 S IRT4 在 HSV-1 或胞质 dsDNA 诱导的信号通路中起正向调控作用。 那么， cGAS 是否是 SIRT4 在先天免疫反应中的直接靶点 呢 ？ 接下来的研究表明 ， SIRT4 能 促进 cGAMP 的产生，但不影响 cGAMP 诱导的抗病毒先天免疫反应 ； 在 cGAS 缺陷的 HeLa 细胞中，过表达或敲低 SIRT4 不再调控 HSV-1 诱导的先天免疫信号。 这些 研究结果证明 SIRT4 通过靶向 cGAS 来调控 固有 免疫信号。
在 机制 研究中， 研究 团队 观察到 SIRT4 能够降低 cGAS 的乙酰化水平。 SIRT4 的酶活性失活突变体 H161Y 既不能影响 cGAS 的乙酰化，也不能在 S IRT4 基因 缺陷的 MEFs 中挽救 HSV-1 或 HSV60 诱导的 固有 免疫反应，证实 SIRT4 的酶活性对其调控 cGAS 乙酰化及功能是必需的。 Dai 等人发现， cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位点的乙酰化有助于维持其失活状态【3】。 因此， 研究 团队 构建了在这三个赖氨酸位点发生突变的 cGAS 的 3KR 突变体，并观察到 SIRT4 不能降低该突变体的乙酰化水平或增强其激活 固有免疫 信号的能力，进一步表明 SIRT4 对 cGAS 的 调控 与其乙酰化状态相关。
值得注意的是， cGAS 也可被内源性 DNA 激活，在自身免疫、无菌性炎症反应和细胞衰老中起重要作 用【1】。 在本研究中， 研究者 重点探究了 SIRT4 抑制剂对自身免疫反应的潜在治疗作用。 研究 发现， SIRT4 抑制剂能显著减轻 TREX1 缺陷细胞以及 系统性红斑狼疮 患者 PBMCs 中的自身免疫反应，这表明 SIRT4 抑制剂可能成为治疗自身免疫相关疾病的新策略。
综上所述， 本研究 发现 SIRT4 对 cGAS 的直接调控作用，证实线粒体定位的 SIRT4 能与 cGAS 相互作用并催化其去乙酰化；阐明 SIRT4 调控 cGAS 活性的分子机制， SIRT4 通过去乙酰化 cGAS 的 Lys384/394/414 位点，促进 cGAS 的激活 及 cGAMP 合成；揭示 SIRT4 在抗病毒免疫中的生理功能， SIRT4 缺失导致 DNA 病毒诱导的 I 型干扰素应答缺陷，显著增加宿主对 HSV-1 的易感性；提出 SIRT4 可能 作为自身免疫病的治疗靶点， SIRT4 抑制剂能有效抑制 cGAS-STING 通路的异常激活，缓解自身免疫反应。
河南医药大学 医学技术学院 的 杨波教授、硕士生张艳杰和 硕士生 王赛语为论文的共同第一作者，王洁教授和梁银明教授为论文共同通讯作者。感谢河南省免疫与靶向药物重点实验室和新乡市炎症与免疫重点实验室各位老师的帮助。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00708-5
制版人：十一
参考文献
1 Flavell RA, Sefik E (2024) Sensing DNA as danger: The discovery of cGAS.Immunity57: 2251-2254
2 Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (2013) Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.Science339: 786-791
3 Dai J, Huang YJ, He X, Zhao M, Wang X, Liu ZS, Xue W, Cai H, Zhan XY, Huang SY et al (2019) Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity.Cell176: 1447-1460 e1414
4 Song ZM, Lin H, Yi XM, Guo W, Hu MM, Shu HB (2020) KAT5 acetylates cGAS to promote innate immune response to DNA virus.Proc NatlAcadSci U S A117: 21568-21575
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