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AI读片、血液筛查……AD诊断正在发生什么？赵倩华教授年度盘点来了


撰文丨Nina

在已经过去的2025年，阿尔茨海默病（AD）的诊断与治疗取得了诸多突破性进展。在诊断方面，更多的客观评估标准开始进入临床，逐渐打破既往以量表评估为主的临床推断模式。以β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白等生物标志物作为靶标的分子影像、脑脊液（CSF）检测、血液检测的加持下，AD的诊断标准渐趋完善，为疾病的干预打下了坚实基础。

2026年伊始，“医学界神经病学频道”诚邀 复旦大学附属华山医院赵倩华教授 ，对既往一年AD诊断方面的进展进行系统性盘点，并对该领域“尚待解决与突破的问题”进行未来展望。

从临床推断到客观证据：

AD迈入精准诊断时代

赵倩华教授 回顾了既往的AD诊断模式，她指出，既往 AD诊断主要依赖临床症状推断，难以直接检测大脑中 A β斑块与tau蛋白缠结等核心病理特征。 而 随着生物标志物技术带来变革性突破，分子影像、 CSF 检测及血液检测（通过 A β、p-tau181、p-tau217等实现 无创筛查）相继应用于临床。特别值得关注的是，2025年5月FDA批准了首款血浆检测技术Lumipulse G，可依据pTau217/Aβ42比值诊断 AD ，标志着AD诊断正式迈入精准时代。

诊断工具的更新也推动着诊断标准的变革 ，2024年，国际阿尔茨海默病协会（AA）推出新版诊断标准，实现了 两大核心更新 ：一是以 生物标志物定义疾病 ，而非仅凭临床症状，将疾病视为从脑部病理变化到症状出现的连续过程；二是建立 双重分期体系 ，包括基于PET扫描的生物学分期（A-D级）和依据认知与功能症状严重程度的临床分期（0-6级）。这一标准为疾病修饰治疗与临床试验提供了精准分期框架。

在诊断进展的基础上， 赵倩华教授 梳理了AD诊断的年度10大关键词。这些关键词 涵盖了技术路径、研究方法和临床转化等多个维度 ， 勾勒 出 2025年AD诊断研究版图 。

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图1：AD诊断2025年度10大关键词

从机制探索到临床转化，

盘点2025 AD诊断10大突破性研究

赵倩华教授 聚焦从基础机制到临床转化的完整证据链，系统解析了2025年发表的 10 项标志性研究。这些研究横跨蛋白质组学发现 （突触蛋白标志物）、血浆标志物创新（eMTBR-tau243与双指标分期系统）、影像量化标准（Tau-PET数学模型）、病理异质性解析（病理与临床不匹配现象）、智能诊断工具（AI决策支持系统）以及真实世界验证等多个维度，展现了AD诊断从单一指标向多模态整 合、从研究向临床实践跨越的 进展 全景 。

■突触蛋白组学：认知衰退预测的新维度 [1]

2025年3月 发表于 Nature Medicine 的研究对6个大型前瞻性AD队列的3397名 受试者 进行 CSF 蛋白质组学分析。 结果显示， 突触蛋白YWHAG与NPTX2的比率与认知障碍相关性最强，且独立于Aβ和tau蛋白。在 （ A+T+ ） 个体中， CSF YWHAG:NPTX2解释认知损害的能力较CSF pTau181:Aβ42提升27%，较tau PET成像提升11% ，较CSF神经丝蛋白等组合提升28%。 经15年随访，该指标可预测认知正常向轻度认知障碍（MCI）及MCI向痴呆的转化。血浆蛋白质组学标志物在13401份样本中部分复现了该预测效能，证实 突触功能障碍是AD认知损害的核心驱动因素 。

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图2： 突触蛋白与认知障碍 的 相关性独立于Aβ和tau蛋白

■eMTBR-tau243：反映tau缠结的特异性血浆标志物 [2]

2025年2月， 同样发表于 Nature Medicine 的研究发现，内源性剪切、含第243位残基的微管结合区tau蛋白（eMTBR-tau243）能特异性反映tau蛋白缠结病理。在三个独立队列涵盖的AD全病程中，血浆eMTBR-tau243水平在MCI阶段即显著升高，至痴呆期进一步增加。该指标与tau-PET（β=0.72，R²=0.56）及认知功能（β=0.60，R²=0.40）呈现强相关性，性能优于 %p-tau217与%p-tau205 ，为tau靶向药物的疗效监测提供了新工具。

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图3：三个独立队列数据提示eMTBR-tau243水平在MCI阶段即显著升高

■血浆分期：覆盖全病程的无创生物学分期 [3]

基于eMTBR-tau243 相关 研究 结果 ，同一团队进一步提出结合血浆%p-tau217（代表tau异常磷酸化，反映早期病理）与eMTBR-tau243（代表tau聚集，反映中晚期病理）的生物学分期方法。该血浆分期与PET分期、临床分期显示出良好的相关性：随着血浆分期升高，Aβ-PET呈倒U型变化（先升后降），而tau PET持续累积，这与AD病理进展模型高度一致。此方法为无条件进行腰穿或PET检查的患者提供了实用替代方案。

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图4：血浆分期与PET分期、临床分期显示出良好的相关性

■血液标志物应用 性能获得进一步验证 [4,5]

2025年 ， AA发布的血液生物标志物（BBMs）临床实践指南，基于对49项观察性研究、31种BBM检测方法的系统综述，提出了分级应用策略 [4] ：

  • 分诊用途：当敏感度≥90%、特异度≥75%时，可用于筛查，阴性结果排除AD，阳性需通过 CSF 或淀粉样蛋白PET等金标准确认；

  • 替代用途：当敏感度与特异度均≥90%时，可替代CSF或PET用于确诊。

同期发表的系统综述 [5] 显示，在设定敏感度为90%且特异度为90%的双高标准下，仅华盛顿大学（WashU）的IP-MS法检测%p-tau217达标；而C2N Diagnostics、ALZpath、Lumipulse（Fujirebio）、MSD等平台的检测方法多适用于筛查场景。

■Tau-PET量化分期：从视觉评估到数学模型 [6]

发表于 Brain 的研究利用Mayo Clinic（n=896）和ADNI（n=328）队列，采用高斯混合模型（GMM）和贝叶斯信息准则（BIC），建立了tau-PET的量化分期标准（CenTauRz）。研究确定了内侧颞叶及新皮层（中度与重度沉积）的客观阈值，实现了与2024 AA标准中A-D期的精准对应，并在临床严重程度、体液标志物变化速率等方面验证了分期的有效性。

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图5：在大型队列中验证Tau-PET量化分期与AA临床分期适配度

■研究解析 Tau 病理 -临床不匹配 现象的意义 [7]

JAMA Neurology 发表的研究探讨了Aβ+人群中tau病理与临床症状的不匹配（mismatch）现象。 该研究 通过建立tau-PET/p-tau217与CDR-SB的线性模型，利用标准化残差将患者分为三组：匹配组（Canonical）、韧性组（Resilient，病理重但症状轻）和易感组（Vulnerable，病理轻但症状重）。研究发现，易感组存在更严重的内侧颞叶萎缩，且更可能合并TDP-43病理（通过ERC/PHC比值间接反映）和α-突触核蛋白病理。纵向随访显示，易感组临床恶化更快，而韧性组进展延缓。 上述发现 强调了在基于生物学分期，预期认知损害更严重的AD患者中，测量非AD生物标志物的重要性，或可影响临床诊断和预后 。

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图6：生物学病理与临床症状之间存在复杂的交互关系

■生物标志物时程演变： 对AD 动态轨迹 进行 精细化描绘 [8]

基于ADNI（n=1448）和BioFINDER（n=2088）的纵向数据， 一项发表在 Brain 的 研究构建了AD连续病程时间轴上多维度生物标志物的动态演变图谱。该研究 精细地 展示了Aβ-PET、tau PET、认知指标及神经退行性标志物随时间变化的先后顺序和轨迹特征，为理解疾病自然史提供了高精度的时间坐标。

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图7：对疾病进程进行详细描述

■AI决策支持系统：多疾病鉴别诊断 [9]

人工智能的加入为AD诊断提供了新的辅助工具。 发表于 Neurology 的研究开发了StateViewer临床决策支持框架，采用邻近匹配算法和机器学习技术，基于FDG PET影像鉴别9种神经退行性表型。在3671名 受试者 的验证 队列 中， Stateviewer 系统灵敏度达0.89，ROC曲线下面积达0.93。使用该系统的读片者做出正确诊断的几率比标准临床工作流程高3.3倍，展现了AI在复杂神经退行性疾病鉴别中的临床应用潜力。

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图8：Stateviewer能检测9种不同神经退行性表型

■真实世界研究：Florzolotau PET的临床效用 [10]

来自华山医院 郁金泰 教授团队的研究纳入 了 1277名有认知 障碍 主诉的参与者，评估了¹⁸F-Florzolotau PET的疾病特异性空间模式对tau蛋白病的诊断效能。结果显示，该技术鉴别 AD 、额颞叶变性、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性的准确率均超过93%。在标准诊断流程中加入该检查后，19.3%的参与者诊断结果被修正，诊断置信度从68.6%提升至81.3%，22.2%的参与者用药方案发生调整，显著提升了临床决策质量。

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图9：在标准诊断流程基础上加入18F-florzolotau PET判读后，247名参与者（19.3%）的诊断结果被修正

精准诊断趋势已成，临床实践仍需规范

结合上述研究结果， 赵倩华教授 指出，2025年的AD诊断研究展现出三个明确的趋势：

  1. 血液检测走向临床实践：研究的焦点已从验证单一标志物转向开发多标志物组合模型，以接近或超过PET的准确率来预测大脑淀粉样蛋白病理。这种策略显著提升了筛查的准确性和经济性。

  2. CSF蛋白质组学揭示新机制：借助高通量技术，研究发现了与AD病理进程相关的新蛋白。例如，突触蛋白比值YWHAG:NPTX2被证明能比传统标志物（如p-tau181/Aβ42）更好地预测认知衰退，为理解疾病机制和开发新药靶点开辟了新路径。

  3. 多模态数据与算法整合：强调多模态数据的整合，运用机器学习、人工智能技术，将全基因组测序与CSF、血液生物标志物及PET结果相结合，系统探讨多模态标志物的关联。

然而，精准诊断的落地仍面临标准化建设、多维度检测手段协同策略以及商业化检测伦理规范等现实挑战。 赵倩华教授 指出，在标准化建设方面，血液标志物的实验室SOP、数据分析方案尚需细化，不同实验室和方法学间的比较与标准化亟待建立。在临床应用层面，血液、CSF、PET等不同维度手段如何协同使用以契合不同临床场景的适用性标准，仍需明确指导。此外，随着血检技术普及和商业化检测的推广，如何规范第三方检测结果的解读及后续诊疗策略，涉及诸多伦理学问题，需要审慎关注。

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图10：AD精准诊断的未来挑战

2025年的研究成果为AD精准诊断奠定了坚实基础，但将这些突破转化为规范、可及、标准化的临床实践，仍是未来需要持续突破的方向。

专家简介

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赵倩华教授

  • 医学博士，华山医院神经内科教授，硕士生导师

  • 国家老年疾病临床医学研究中心（华山）PI

  • 卫健委能力提升与继教中心培训专家组成员

  • 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员

  • 中国老年学与老年医学会脑认知与健康分会常委

  • 上海医学会痴呆与认知障碍学组委员

  • 从事老年性痴呆等各种神经退行性疾病的临床诊治及I-IV期国内外药物临床试验十余年，熟悉神经心理评估、老年流行病学、认知干预研究，担任市老干部大学认知干预课程讲师。先后赴荷兰鹿特丹Erasmus医学中心、美国梅奥诊所、加州大学洛杉矶分校进修。

  • 主持国家自然科学基金 4 项、省部级课题十余项。在Alzheimer Dementia、Clinical Chemistry，Alzheimer Research & Therapy, Translational Neurodegeneration等刊物发表SCI论著114篇，编/译著作多部，获国家专利4项，上海市科技进步奖。

参考文献：

[1]Oh HS, Urey DY, Karlsson L, et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025;31(5):1592-1603. doi:10.1038/s41591-025-03565-2

[2]Horie K, Salvadó G, Koppisetti RK, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025;31(6):2044-2053. doi:10.1038/s41591-025-03617-7

[3]Salvadó, G., Horie, K., Barthélemy, N. R., Schindler, S. E., Janelidze, S., Dolado, A. O., Bali, D., Stomrud, E., Mattsson‐Carlgren, N., Palmqvist, S., Vogel, J. W., Bateman, R. J., Ossenkoppele, R., & Hansson, O. (2025). Biological staging of Alzheimer’s disease with the novel plasma eMTBR‐tau243 and %p‐tau217. Alzheimer's & Dementia, 21(Suppl 8), e110831. doi.org/10.1002/alz70862_110831

[4]Palmqvist S, Whitson HE, Allen LA, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings. Alzheimers Dement. 2025;21(7):e70535. doi:10.1002/alz.70535

[5]Pahlke S, Kahale LA, Mahinrad S, et al. Blood-based biomarkers for detecting Alzheimer's disease pathology in cognitively impaired individuals within specialized care settings: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement. 2025;21(11):e70828. doi:10.1002/alz.70828

[6]Johnson DR, Wiste HJ, Lowe V, et al. Staging Alzheimer's disease through amyloid and tau PET. Brain. Published online September 19, 2025. doi:10.1093/brain/awaf346

[7]Pichet Binette A, Smith R, Salvadó G, et al. Evaluation of the Revised Criteria for Biological and Clinical Staging of Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2025;82(7):666-675. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1100

[8]Raket LL, Pichet Binette A, Mattsson-Carlgren N, et al. Estimating the time course of biomarker changes in Alzheimer's disease. Brain. Published online November 3, 2025. doi:10.1093/brain/awaf413

[9]Barnard L, Botha H, Corriveau-Lecavalier N, et al. An FDG-PET-Based Machine Learning Framework to Support Neurologic Decision-Making in Alzheimer Disease and Related Disorders. Neurology. 2025;105(2):e213831. doi:10.1212/WNL.0000000000213831

[10]Wang J, Wang ZY, Chen SF, et al. Role of 18F-florzolotau PET in diagnostic and therapeutic decision-making for cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2025;21(8):e70563. doi:10.1002/alz.70563

审核专家：赵倩华教授

责任编辑：老豆芽

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