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免疫治疗给癌症治疗带来了翻天覆地的变化，但抗PD-1单抗等药物临床响应有限，无法完全解除T细胞的“刹车”。
今日，《自然》杂志发表了一篇来自加拿大蒙特利尔临床研究院（IRCM）科研团队的论文，研究者们发现，T细胞表达的SLAMF6是一个独立的免疫限速阀，它不需要与癌细胞发生相互作用，仅靠自我激活即可削弱T细胞的抗肿瘤免疫能力、加速耗竭。
研究者开发了抑制SLAMF6自我活化的新型抗体，可以显著增强T细胞活化、抑制肿瘤生长。研究者在采访中指出，这些新型抗体的表现远超既有工具，有望成为新的免疫疗法。
SLAM家族受体是一组主要表达在造血细胞表面的跨膜受体，它们大多数以同源受体的形式发挥作用，SLAMF6主要表达在T细胞、NK细胞、B细胞和树突状细胞等细胞表面。SLAMF6深度参与免疫调节，其功能至今仍颇有争议，在不同研究中表现出了不同的抑制/激活特性。
本次研究中，研究者首先在纯合C57BL/6小鼠中敲除了Slamf6，小鼠T细胞发育未受影响，无论CD4+T细胞还是CD8+T细胞，在TCR依赖性刺激下都能表现出更强的增殖和细胞因子分泌，且与抗原递呈细胞无关。
Slamf6⁻/⁻T细胞能表现出更强的抗肿瘤和免疫排斥效应，可见免疫活性显著增强。
也就是说，SLAMF6的真实功能是在TCR依赖性刺激条件下，负向调控T细胞功能，且这一作用为T细胞的内在属性。
研究者分析发现，单个T细胞表面的供体和受体SLAMF6分子存在物理上的紧密靠近（距离＜40 nm），也就是说SLAMF6存在顺式相互作用。
有意思的是，此前一直被认为是SLAMF6的激动型抗体13G3，经试验结果显示，实际上是SLAMF6的阻断型抗体。它部分阻断了SLAMF6的顺式结合，增强了T细胞对免疫刺激的应答，但幅度小于Slamf6敲除。
进一步分析发现，SLAMF6通过招募SHP-1，全局性抑制TCR近端信号传导。SHP-1是T细胞信号中最核心的负调控磷酸酶之一，几乎所有的抑制性受体都依赖SHP-1来关闭或削弱TCR信号。
研究者在人源T细胞也进行了实验，敲除SLAMF6后，其在CD3单抗刺激下活化反应增强了4-8倍。
最后，研究者筛选了能以高效率阻断SLAMF6顺式相互作用的新型单抗，其中2l单抗能减少90%的顺式结合，增强CD8+T活化8-10倍。
在小鼠中，2l单抗可显著抑制E.G7小鼠淋巴瘤和MC38结直肠癌生长，提高肿瘤浸润T细胞比例和细胞因子产生，联合使用能显著增强PD-L1单抗的疗效。
研究者分析表型发现，2l单抗显著减少了T细胞耗竭、增加了T细胞活化。实验结果显示，2l单抗能逆转CD3或抗原反复刺激诱导的T细胞耗竭样表型，恢复细胞因子产生。
研究者在讨论中指出，SLAMF6抗体不仅作用于T细胞，还可能通过对NK细胞、树突状细胞或B细胞的影响带来额外治疗获益。
不过，虽然本研究中并未观察到，但阻断SLAMF6存在诱发非特异性免疫应答的风险，这在后续的研究中需要注意。
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参考资料：
[1]Li, B., Zhong, MC., Galindo, C.C. et al. SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10106-5
[2]https://nouvelles.umontreal.ca/en/article/2026/02/11/unraveling-the-mystery-of-why-some-cancer-treatments-stop-working
本文作者丨代丝雨
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