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为何这例NF1-PN患儿值得关注？
1型神经纤维瘤病（NF1）是由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，其中30%～60%的NF1患者出现丛状神经纤维瘤（PN）。NF1-PN通常在患儿出生时或出生后不久即可出现，儿童期及青春期生长最快[1]。目前，外科手术仍是主要的治疗手段，但由于PN沿神经束弥漫性、浸润性生长，形态不规则且缺乏包膜，手术常难以完全切除，术后复发风险较高[2-3]。
近年来，随着靶向药物的发展，NF1-PN患者诊疗模式迎来巨大改变。司美替尼作为全球首个丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，于2023年5月在中国获批。最新的专家共识[1]明确推荐，司美替尼可作为≥3岁、伴有症状且无法手术的NF1-PN儿童患者的首选靶向治疗（证据级别A，推荐等级强）。本期将结合一例NF1-PN患儿的诊疗过程，探讨司美替尼在实现“缩小瘤体”中的作用，以期为临床实践提供参考。
注：本文章案例及照片应用均已取得患儿家属同意。
病例报告
▎现病史：患儿男，8岁。2021年因“脐部包块1周在当地医院行超声检查时发现腹部多发占位，随后来我院就诊。接诊后给予完善相关检查后行穿刺活检考虑神经纤维瘤，由于肿瘤大、边界不清、手术风险系数高及肿瘤的生物学特殊性，建议上级医院就诊。2022年10月因肿瘤持续性增长，压迫脏器，出现阵发性腹痛、肠梗阻症状开始接受某MEK抑制剂（临床试验用药）治疗至2024年3月，治疗初期患儿腹腔内靶肿瘤体积从基线体积317.59cm3逐渐缩小至最小体积252.97cm3，随后又逐渐增长至311.65cm3。2024年8月于我院再次评估，改用司美替尼靶向药物治疗，并随访至今。
▎体格检查：皮肤散在多发咖啡牛奶斑（＞10处），腹股沟及腋窝雀斑，腰臀部有4×5cm色素沉着区，表面凹凸不平、质软、边界不清。腹部平坦，无腹壁静脉曲张。中下腹部及盆腔腹肌紧张，如板状，中下腹部及盆腔触及11×8×6cm肿物，质地硬、边界不清、活动度差，肝脾未触及。肠鸣音无亢进，无气过水声，约4次/分。
▎家族史：母亲患有神经纤维瘤病。
▎辅助检查：2021-10-20 我院腹部超声：腹盆腔探及11.9×8.2×5.2cm混杂回声包块，边界不清，腰臀部色素沉着区皮下层散布多个大小不等低回声包块。肠系膜淋巴结多发性肿大。
2021-10-28 头颈胸+全腹+盆腔强化CT：1.头颈胸CT平扫未见明显异常2.腹盆腔及腹膜后多发混杂密度团块状影。
穿刺活检示：增生的纤维组织及肌肉组织，局灶区域见梭形细胞增生，不除外神经源性肿瘤；免疫组化结果示β-Catenin（-），S100（+），Ki-67（+，1%），SMA（-），Desmin（-），CD34（+），EMA（-），NF（个别+）。结合形态学、免疫组化结果及临床病理沟通倾向神经纤维瘤。
▎用药及肿瘤体积变化
2022年8月基线评估时，肿瘤体积为317.59cm³，患儿于2022年10月开始接受某MEK抑制剂（临床试验用药）治疗。至2022年12月，肿瘤体积降至252.97 cm³。随后，肿瘤体积出现回升：2023年4月为291.86 cm³，2023年8月为293.68 cm³，2023年11月小幅降至282.21 cm³。至2024年3月，肿瘤体积进一步回升至311.65 cm³，已接近基线水平（表1）。
表1 2022年8月~2024年3月期间使用某MEK抑制剂（临床试验用药）肿瘤体积大小变化
2024年8月，患儿的治疗方案调整为司美替尼。换用司美替尼治疗9个月后（2025年5月），靶肿瘤体积降至258.302 cm³，整体较换用司美替尼前（2024年3月：311.65 cm³）缩小约17%（图1），且后续继续用药至2025年10月，肿瘤体积维持在257.727 cm³。这表明，即便前期治疗后瘤体已接近基线水平，换用司美替尼后仍表现出良好的缩瘤效果，且肿瘤体积在后续随访中保持稳定。
图2 靶向用药后，靶肿瘤体积变化
在使用司美替尼治疗期间，监测靶肿瘤整体体积的同时，也特别关注了肿瘤内部结构的变化。2025年5月靶囊内坏死区域体积为33.309cm³，2025年10月为37.201cm³，单个靶区域内部坏死区域增加11.68%（图3）。
图3 司美替尼靶向药物治疗后9个月、14个月靶肿瘤3D体积变化（左上及右上）及盆腔靶肿瘤内部结构变化（左下及右下）
病例讨论
NF1-PN是一种进展性疾病，有数据显示，PN体积每年中位增长率可达15.9%，3~5岁儿童的年生长速度甚至能达到35.1%，且临床中几乎无肿瘤自发性消退的情况[4]。PN可累及全身多系统多器官，其临床危害与生长部位和体积密切相关。本病例中，患儿于4岁偶然发现腹盆腔多发占位，正属于该肿瘤生长最迅速的年龄段。患儿腹盆腔瘤体自2021年确诊后逐渐增大，压迫腹腔脏器引起疼痛及功能障碍。
在治疗应答方面，该患儿初期使用某MEK抑制剂（临床试验用药）治疗初期，肿瘤体积在前5个周期内有所缩小，但自第9个周期起出现增大，并在后续评估中恢复至接近基线水平。2024年8月换用司美替尼后，仍然显示良好的缩瘤效果：至2025年5月，靶肿瘤体积较换药前基线缩小17%，且2025年5月至10月间盆腔靶肿瘤内部囊性坏死区域增加11.68%。这一“体积缩减伴内部坏死增加”的影像学改变，提示司美替尼靶向药物在阻断肿瘤细胞内异常活跃的MAPK信号通路，肿瘤细胞增殖被抑制，同时启动细胞死亡程序，正是药物“击中靶点”导致大量肿瘤细胞凋亡的直观形态学证据。
本病例所观察到的疗效与司美替尼已有的临床研究证据相吻合。中国近期一项近4年的长期随访研究[5]中，采用司美替尼（25mg/m²，每日两次，28天为1个周期）治疗伴有症状、无法手术的NF1-PN患者（平均年龄11岁），随访周期44个周期 ，患者客观缓解率（ORR）达81.3%，与基线相比，所有患者的目标PN体积平均减少42.3%。安全性方面，所有治疗相关不良事件均为1~2级。
另一项来自韩国开放标签、单臂Ⅱ期临床试验[6]也为司美替尼的疗效提供了佐证。该研究共纳入30例无法手术、伴有症状的NF1-PN患儿，中位年龄8.5岁，经司美替尼（25mg/m²，每日两次，28天为1个周期）治疗21个周期后，患儿的部分缓解率高达96.7%。影像学评估显示，所有患儿的目标PN体积均呈持续缩小趋势，中位体积减少39.1%。安全性上，所有不良事件均为1~2级，经对症支持治疗后均可缓解，未导致治疗中断。
本病例中，患儿换用司美替尼后仍能实现肿瘤体积缩小并伴瘤内坏死增加，这一反应与其在临床研究中表现出的缩瘤作用相符，进一步支持了司美替尼作为伴有症状、不可手术的NF1-PN患儿治疗选择的重要地位。
专家述评
郝希伟教授
本病例报告通过一例NF1-PN患儿的诊疗经过，展示了司美替尼在实现肿瘤缩小方面的明确疗效。患儿换用司美替尼后，瘤体体积获得稳定缩小，并出现内部坏死区域增加的特征性影像学改变。
这一治疗反应与司美替尼的循证医学证据高度契合。其疗效与安全性已在多项研究中得到系统验证，形成了高级别的临床证据支持，为伴有症状、无法手术的NF1-PN患儿提供了经过充分确认的治疗选择。
本病例同时提示，基于连续、客观的影像学评估进行个体化治疗调整具有重要意义。当患儿对前期治疗方案反应不足时，及时转换靶向药物，可争取更优的治疗结局，这为临床提供了实践参考。
专家简介
郝希伟教授
青岛大学附属医院小儿外科主任
主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中华医学会小儿外科分会肝胆学组委员
山东省医学会小儿外科分会副主任委员
山东省医学会小儿外科分会肝胆学组组长
山东省医师协会小儿外科分会副主任委员
山东省医师协会小儿微创腔镜副主任委员
青岛市医学会小儿外科学会副主任委员
美国达芬奇机器人微创中心高级顾问
中国抗癌协会第一届儿童肿瘤整合康复专业委员会常务委员
中国罕见病联盟神经纤维瘤病专家委员会委员
青岛大学附属医院优秀学科带头人、优秀医生及“十佳青年”、 国家十二五科技支撑计划课题组主要成员、4项国家自然基金课题组主要成员、国家核心期刊《精准医学杂志》审稿专家，参编《小儿肿瘤外科学》及《小儿肝胆外科学》（人民卫生出版社出版），荣获山东省科技进步二等奖1项及青岛市科技进步二等奖1项，发表包括SCI收录、中华系列等高水平论著在内的文章数十篇。
专家简介
朱荣坤教授
青岛大学附属医院
硕士，郝希伟教授微创手术团队
擅长小儿精准微创手术、急、危重症的抢救及诊疗。涵盖小儿泌尿：肾盂积水、膀胱输尿管反流、重复肾、输尿管末端囊肿、鞘膜积液、隐睾、精索静脉曲张、包皮等微创手术治疗；小儿普外：腹股沟斜疝、阑尾炎、肠梗阻、美克尔憩室、卵巢肿瘤等微创手术治疗；以及其他多专业精准微创手术。
山东省小儿外科肝胆学组委员兼秘书
山东省青年医务工作者协会委员
参考文献：
[1]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(05)：331-345.
[2]朱倍瑶,顾熠辉,王薇,等. 丛状神经纤维瘤的手术原则及策略[J]. 中华整形外科杂志,2023,39(11):1244-1250.
[3]袁志青,杨填,陈涛,等. Ⅰ型神经纤维瘤病研究和诊治进展[J]. 肿瘤,2023,43(9):756-762.
[4]Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.
[5]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.
[6]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024;26(12):2352-2363.
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