撰文| Qi
在细胞核内， DNA 时刻与各种蛋白质紧密协作 以完成 复制、转录和修复 等工作 。然而，这种合作关系 有时 会 演变成 灾难性的事故 ，即 形成异常的共价连接， 似“ 强力胶 ”一样 死死粘住 ， 阻塞 了后续的 复制和转录机器，对基因组稳定性构成巨大威胁 。这种现象 被称为DNA-蛋白质交联（DPCs） ， 可由内源性醛类物质、化疗药物，或是酒精等环境暴露因素诱发 ， 是已知最庞大、最顽固的 DNA 损伤形式之一【1, 2】。 当然，细胞也演化出一种“除胶剂”SPRTN蛋白酶清除异常粘附在 DNA 的蛋白质，一种罕见病鲁伊茨 - 阿尔夫斯综合征（ RJALS ） 患者正是由于 携带失活的 SPRTN 基因突变，在童年时期就出现白发、皱纹、肝肿大乃至肝癌等加速衰老的症状 ，由此可见， 知道 SPRTN 表达缺陷 会导致灾难性后果【3, 4】。但截至目前， DPCs 累积如何与机体衰老相关联，仍缺乏清晰阐释。
近日，来自法国法兰克福大学的Ivan Dikic的团队在 Science 杂志上发表了一篇题为
DNA-protein cross-links promote cGAS-STING
driven premature aging and embryonic lethality的文章，他们证明了DNA复制与有丝分裂阶段，SPRTN活性缺失会造成DNA损伤无法被修复、染色体分离异常、微核形成，同时促使胞质DNA释放，进而激活cGASSTING通路。在构建的 鲁伊茨 - 阿尔夫斯综合征 小鼠模型中， cGAS-STING 通路的慢性信号传导会通过引发炎症反应与先天免疫应答，导致胚胎致死 ，而 存活的小鼠从胚胎发育阶段就开始出现衰老表型，且该表型会持续至成年阶段。 因此，他们提出 对 cGAS-STING 通路进行遗传学或药理学抑制，能够挽救胚胎致死现象，并缓解早老相关表型。
既往研究认为 SPRTN 主要在 DNA 复制期工作 ，该团队利用 TurboID 邻近标记 蛋白质组学技术，首次绘制了 SPRTN 在全细胞周期中的 “关系网”。结果显示 SPRTN 在细胞分裂期同样活跃，并能修复此阶段新产生的DNA-蛋白质交联物（DPCs）， 即便在复制期产生但未被完全修复的 DPC s ，也会 遗留到 到分裂期，依赖 SPRTN 进行最终清理。 然而， 当 SPRTN 功能缺失，堆积的 DPC s 在细胞分裂中造成了严重混乱 ，会发生 染色体错误分离 ，而 错误分配的染色体片段会独自包裹一层核膜，形成独立的 微核 ， 结构不稳定，极易破裂 ， 破裂 后 会将内部的 DNA 碎片 释放 到细胞质 中，触发 cGAS-STING 防御系统。其中， cGAS 一旦在胞质中捕捉到 DNA ，就会 通过 信号分子 cGAMP 激活 STING 蛋白，启动一系列级联反应，最终导致 I 型干扰素和大量炎症因子分泌 ， 引发持续的慢性炎症状态。
为了在活体动物中验证这一机制， 他们 构建了携带人类 RJALS 综合征同源突变（ Y118C ）的小鼠模型。这些小鼠完美 复刻了人类患者症状， 胚胎期 的 突变纯合子小鼠出现严重的发育缺陷，大部分在出生前死亡 ， 极少数的幸存者从小便展现出全面的早衰特征 ，比如 体型瘦小、脊柱后凸、下颌畸形、脂肪代谢障碍、眼睛缺陷以及过早毛发灰白。在其肝脏、肺等多种组织中，均检测到 DPC s 堆积、大量微核以及活跃的 cGAS-STING 信号。
基于这些发现，该 团队 尝试 通过两种方式干预过度活跃的 cGAS-STING 通路 ，第一种是 基因敲除 ， 将患有早衰的 SPRTN 突变小鼠与 cGas 或 Sting 基因敲除小鼠杂交 ，第二种采用 药物抑制 ， 在怀孕期间，给携带 SPRTN 突变胚胎的母鼠注射 STING 特异性抑制剂 H-151 。 结果显示， 基因敲除与 cGas 或 Sting ，显著提高了突变胚胎的存活率，并大幅缓解了成年后的早衰症状 ， 药物 H-151 处理 也 同样挽救了部分本应死亡的突变新生小鼠。
图 1. DNA - 蛋白质交联物介导 cGAS-STING 通路调控的早衰进程
综上，这项工作证明DPCs可以通过形成微核和释放胞质DNA，直接激活cGAS-STING通路，加剧慢性炎症和机体机能衰退，若通过遗传或药物手段抑制该通路，可以显著改善甚至预防由DPCs修复缺陷引起的致命后果，这为治疗RJALS综合征等疾病开辟了全新的药物开发思路——从传统的“修复DNA”转向“调控错误的免疫反应”。
https://doi.org/10.1126/science.adx9445
制版人： 十一
参考文献
1. W. Song et al., The dual ubiquitin binding mode of SPRTN secures rapid spatiotemporal proteolysis of DNA-protein crosslinks.Nucleic Acids Res.53, 53 (2025). doi: 10.1093/nar/gkaf638; pmid: 40685547
2. M. R. Hodskinson et al., Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms.Nature579, 603 – 608 (2020). doi: 10.1038/s41586-020-2059-5; pmid: 32132710
3. D. Lessel et al., Mutations in SPRTN cause early onset hepatocellular carcinoma, genomic instability and progeroid features.Nat. Genet.46, 1239 – 1244 (2014). doi: 10.1038/ng.3103; pmid: 25261934
4. M. W. G. Ruijs et al., Atypical progeroid syndrome: An unknown helicase gene defect?Am. J. Med. Genet. A.116A, 295 – 299 (2003). doi: 10.1002/ajmg.a.10730; pmid: 12503110
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