Cell | FLEXITau平台揭示tau蛋白分子特征——tau病的精准诊断和靶向治疗|tau|位点|免疫性疾病|特异性|磷酸化|翻译|蛋白分子|靶向治疗

撰文 | 格格

tau病是一类以神经退行性改变为主要特征的疾病，其核心病理特征是tau蛋白的异常聚集。tau蛋白是一种在细胞中稳定微管结构的重要蛋白质，当其发生异常聚集时，会损害神经元的正常功能，最终导致痴呆和运动障碍【1, 2】。尽管tau蛋白聚集是多种tau病的共同特征，但不同疾病的病理特征和分子机制存在显著差异。例如，阿尔茨海默病主要表现为tau蛋白的磷酸化，而额颞叶痴呆则与tau蛋白的重复序列插入相关。这些差异导致不同tau病的临床表现和疾病进程各异，也为精准诊断和治疗带来了挑战。目前，tau病的诊断主要依赖于临床特征和影像学检查，例如认知功能评估、脑电图和脑部影像学检查等。但这些方法缺乏特异性，难以区分不同类型的tau病，也无法在疾病早期进行诊断，影响治疗效果。

近日，来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的Judith A. Steen研究团队在Cell杂志发表题为Molecular features of human pathological taudistinguish tauopathy-associated dementias的研究论文。该研究旨在通过深入解析不同tau病患者脑组织中病理学tau蛋白的分子特征，发现潜在的疾病特异性生物标志物和治疗靶点。

首先研究人员使用FLEXITau平台对203名tau病患者和38名对照组（包括无症状对照组和有症状对照组）的脑组织中病理学tau蛋白进行了全面分析。他们将脑组织进行均质化处理，并使用1% Sarkosyl将病理学tau蛋白从可溶性蛋白中分离出来。为了确保分析的准确性，研究人员使用了两种不同的质谱仪，并使用了多种质谱数据解析软件。

接着，研究人员将Sarkosyl不溶物进行滤辅助样品制备，并进行液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析。LC-MS/MS分析可以鉴定病理学tau蛋白的翻译后修饰和蛋白水解裂解位点。为了获得更全面的信息，研究人员还使用发现性质谱方法对病理学tau蛋白进行了分析。研究人员发现，不同疾病类型之间存在显著的差异，例如阿尔茨海默病中磷酸化水平较高，而额颞叶痴呆中则存在独特的蛋白水解裂解位点。

为了验证FLEXITau数据的有效性，研究人员使用无监督的层次聚类方法，根据tau蛋白翻译后修饰和蛋白水解裂解数据对tau病患者进行分组。研究人员发现，这些分组与疾病类型密切相关，表明tau蛋白翻译后修饰和蛋白水解裂解是区分不同tau病类型的有效指标。此外，研究人员还观察到一些疾病特异的翻译后修饰和蛋白水解裂解位点，例如慢性创伤性脑病中存在独特的蛋白水解裂解位点，而额颞叶痴呆中则不存在。

为了进一步验证FLEXITau数据的有效性，研究人员使用机器学习方法对tau病进行分类。研究人员发现，随机森林分类器在各种疾病类型中表现出优异的性能，其AUC值平均为0.86。研究人员还识别了每个疾病类型的关键分子特征，例如阿尔茨海默症（ AD ）和慢性创伤性脑病（ CTE ）疾病中，蛋白水解裂解是主要的特征，而皮质基底节变性（ CBD ）疾病中，磷酸化和泛素化是主要的特征。这些发现为tau病的精准诊断和靶向治疗提供了重要的理论基础。此外，研究人员还发现，一些疾病特异的翻译后修饰和蛋白水解裂解位点可能成为新的治疗靶点，例如慢性创伤性脑病中独特的蛋白水解裂解位点。