肺纤维化——在技术术语中称为特发性肺纤维化（IPF）——是一种罕见但危及生命的疾病。它导致肺部功能组织之间的结缔组织出现疤痕，导致呼吸急促加剧。目前的治疗方法可以减缓纤维化的进展，但无法根治。诊断后的平均预期寿命仅为四到六年。因此，亟需新的疗法。
由汉诺威医科大学（MHH）分子与转化治疗策略研究所的研究小组负责人克里斯蒂安·巴尔教授及其同事香巴比·查特吉博士领导的研究团队，将注意力转向细胞内部，更准确地说是端粒。这些是位于染色体末端的保护结构，承载着我们的遗传信息。
随着每次细胞分裂，端粒会缩短一点，直到达到临界长度，被保护的基因可能会受到损害。然后细胞停止分裂，组织开始衰老。
在肺纤维化患者中，这一过程通常比正常情况发生得更快。因此，研究人员在端粒酶这一酶中看到了一个有前景的治疗方法，它可以在细胞分裂过程中保护端粒免受损害和缩短。
在一项研究中，他们提高了人类肺细胞和肺组织中的端粒酶活性，从而显著减缓了细胞衰老和纤维化的发展。
研究结果已经发表在期刊Aging Cell上。第一作者是贾丽耶博士。
风险因素：缩短的端粒
巴尔教授和查特吉博士一直在研究端粒酶与疾病的关系。他们发现，在小鼠模型中应用端粒酶显著延长了成年和老年动物的寿命，而且在心脏病发作后对心脏具有保护作用。
他们现在研究这种治疗方法在肺部的效果。这是因为特发性肺纤维化（IPF）的一个风险因素是肺部端粒的提前缩短。端粒酶，或者更准确地说是其亚单位端粒酶逆转录酶（TERT），在胚胎发育过程中延长端粒，在这个过程中发挥着重要作用。
由于TERT在成年人的体内通常处于关闭状态，因此这种酶无法保护染色体的末端，从而也无法保护DNA。研究人员现在调查了生物医学生成的过量端粒酶是否会对端粒长度及其对疾病的影响产生积极作用。
来自纤维化组织的精确肺切片
为此，他们将含有TERT基因信息的信使RNA（mRNA）引入人类肺部的结缔组织细胞中。“我们看到我们的mRNA在发挥作用，细胞正在读取并执行这个蓝图，”巴尔教授说。
“端粒酶被激活，衰老相关的生物标志物减少，染色体的端粒再次延长。”在肺前体细胞的细胞培养中，细胞也产生了TERT以激活端粒酶。这种治疗方法甚至在人的肺纤维化组织中也取得了效果。
与弗劳恩霍夫毒理学与实验医学研究所（ITEM）合作，从外科切除的患者材料中制作了特殊的精确肺切片（PCLS），并用TERT mRNA进行了处理。
“在这里，衰老和纤维化的指标也显著改善，”查特吉博士说。“此外，炎症标志物下降，这表明我们的TERT mRNA是有效的，mRNA结构本身没有引发有害的免疫反应。”
改造的RNA欺骗免疫系统
这是通过研究人员将TERT蓝图插入改造的mRNA（modRNA）中实现的。与体内正常存在的mRNA不同，这种mRNA经过了微小的改动。这使得它能够悄悄进入体内，而不会引起身体的警觉或导致炎症反应。这是因为我们的免疫系统实际上会识别外源RNA，并阻止其进入和转化——例如，防御病毒。
modRNA技术在冠状病毒大流行期间已经成功用于开发COVID-19疫苗。该过程的一个优点是，这种外来成分进入细胞但不进入细胞核，并且在体内只会停留几天。
“这让这项技术比传统基因疗法安全多了，后者是将基因直接引入体内，并且会永久留在那里，”贝尔教授说。
环状RNA扩展治疗窗口
然而，它的短暂的保留时间也意味着引入的遗传信息只能在短时间内实施。为了进一步扩展治疗窗口，研究人员再次修改了mRNA，并将RNA链封闭成环。
“这种环状RNA不会被降解酶快速降解，”查特吉博士解释道。降解速度减缓确保细胞中相较于线性RNA有更多的端粒酶，从而使其更有效。
“根据我们的研究结果，TERT治疗是一种很有前景的治疗方法，可以改善肺细胞的健康，并减缓，甚至可能逆转纤维化的进展，”巴尔教授说。包装在脂质纳米颗粒中的治疗RNA最终可以简单吸入。
更多信息：贾丽叶等人，端粒酶modRNA提供了一种新颖的RNA治疗方法，用于人类肺纤维化，衰老细胞（2025）。 DOI: 10.1111/acel.70240
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