2026 年 2 月 12 日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜、马梓坤、梁晓雨团队联合暨南大学何蓉蓉团队，在Cancer Cell 发表题为：癌相关成纤维细胞中的脂质氧化重编程增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性及治疗反应的研究论文（点击文末阅读原文查看）。研究在对化疗敏感的膀胱癌组织中鉴定了一类以脂质代谢及脂质氧化显著增强为特征的癌相关成纤维细胞亚群（lipo-CAF），阐明了化疗与抗肿瘤免疫应答之间的协同关系提供了重要理论依据，也为基于肿瘤微环境代谢特征的联合治疗策略提供了新的潜在干预策略。
肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是决定肿瘤进展及治疗反应的关键调控因素之一。这一共识推动肿瘤研究从以肿瘤细胞为中心的传统范式，转向系统性解析恶性细胞与其周围基质及免疫组分之间的动态互作。该范式转变不仅加深了对肿瘤生物学本质的理解，也深刻影响了临床治疗策略的设计及患者预后评估。现有抗肿瘤治疗手段，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等，均不仅直接作用于肿瘤细胞，同时也重塑 TME 中的多种细胞和分子成分，从而改变肿瘤内“促肿瘤”与“抗肿瘤”免疫之间的动态平衡，最终决定治疗效果和临床结局。
既往研究表明，化疗作为最重要的抗肿瘤治疗手段之一，除直接杀伤肿瘤细胞外，还可以二次激活先天和适应性免疫反应，这些免疫效应被认为是化疗疗效的重要组成部分。然而，相较于对肿瘤细胞和免疫细胞反应的深入研究，化疗是否以及如何通过重塑肿瘤基质成分来进一步调控抗肿瘤免疫和治疗反应，仍缺乏系统性的认识。
癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是 TME 中数量最为丰富且功能高度异质的基质细胞群体，具有显著的表型可塑性，能够对微环境变化作出动态响应。刘卓炜、马梓坤团队此前在未经治疗的膀胱癌组织中对 CAF 进行了系统性研究，鉴定了一类受干扰素信号调控的 CAF 亚群（irCAF），并证明其可通过增强肿瘤细胞干性促进肿瘤进展并介导不良预后。近年来，irCAF亚群已在多种实体瘤中被陆续鉴定，并证实与患者预后及治疗反应密切相关，提示irCAF可能代表一类具有广泛生物学意义的功能状态。然而，在治疗背景下，尤其是治疗过程中，CAF是否发生功能重编程、其表型变化如何影响肿瘤免疫状态及治疗反应，仍有待进一步阐明。
基于此，研究团队通过整合单细胞转录组测序、氧脂组学分析以及人源化小鼠等模型，在对化疗敏感的膀胱癌组织中鉴定了一类以脂质代谢及脂质氧化显著增强为特征的癌相关成纤维细胞亚群（lipo-CAF）。
机制研究进一步表明，lipo-CAF 可特异性分泌脂质氧化产物11-HETE，该代谢物作为内源性脂质配体作用于 CD8⁺ T 细胞，通过抑制 PTEN 的功能，解除其对 T 细胞效应活性的负向调控，从而显著增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性和抗肿瘤免疫功能。通过这一“基质-免疫”细胞之间的代谢信号调控轴，lipo-CAF 有效放大了化疗诱导的抗肿瘤免疫反应，并促进了免疫治疗的协同疗效。
从更广泛的视角来看，该研究从代谢重编程层面深化了对 CAF 功能异质性的理解，揭示了化疗条件下基质细胞通过脂质信号精细调控 T 细胞功能的全新机制。这一发现不仅为阐明化疗与抗肿瘤免疫应答之间的协同关系提供了重要理论依据，也为基于肿瘤微环境代谢特征的联合治疗策略提供了新的潜在干预策略。
中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授、马梓坤医师、梁晓雨医师，暨南大学药学院何蓉蓉教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心马梓坤医师、王雨钊博士研究生，西南华大生命科学研究院王伟凯博士研究生，暨南大学药学院孙万阳副研究员为共同第一作者。
专家点评摘要：
张旭（中国科学院院士，中国人民解放军总院泌尿外科医学部主任）
刘卓炜、马梓坤等人的研究通过解析膀胱癌化疗敏感组织中CAF的脂质代谢重编程，揭示 lipo-CAF 可通过 11-HETE 信号增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤效应，从而显著提升化疗诱导的免疫响应。这一发现强调微环境在临床疗效中的主动作用，提示可通过评估CAF代谢特征，优化患者选择，并设计联合免疫干预策略，从而不仅提高新辅助治疗的应答率，也为膀胱保留方案提供科学依据，潜在改善患者长期生存和生活质量。
吴玉章（中国工程院院士， 陆军军医大学免疫学教研室主任、全军免疫学研究所所长）
肿瘤免疫调控的核心难题之一在于，T细胞效应功能常受到免疫抑制微环境的制约，而CAF的异质性及其代谢调控机制尚未被系统揭示。刘卓炜、马梓坤等人的研究基于膀胱癌原位组织，将 CAF 脂质氧化代谢与 CD8⁺ T 细胞功能联系起来，发现化疗诱导形成的 lipo-CAF 通过 11-HETE-PTEN 信号轴解除 T 细胞抑制，显著增强其抗肿瘤效应。这一发现不仅深化了对CAF 功能异质性和代谢-免疫交叉的理解，也为未来设计针对微环境的代谢干预和精准免疫联合策略提供了理论依据和策略指导。
主要研究者简介
通讯作者：刘卓炜
中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长，二级教授，一级主任医师，博士生导师，全国卫生健康系统先进工作者，广东省医疗系统先进个人，广东省特支计划领军人才，中国泌尿肿瘤杰出青年、广东省杰出青年医学人才。主要科研成果发表在Cancer cell（2）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science、Cell Reports Medicine、Cell Reports等高水平杂志。被cell 出版社选为2022年度中国论文奖。承担国自然重点、面上项目6项。中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员、中国医药教育协会医用机器人发展促进会副主任委员、亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）委员/临床研究委员会委员、广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会主任委员、广东省医学会泌尿外科分会副主任委员、广东省医学会机器人外科学分会候任主任委员等。
第一作者、通讯作者：马梓坤
中山大学肿瘤防治中心医师，博士，助理研究员。中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）青年委员、中国研究型医院学会（CRHA）泌尿外科学专委会青年委员、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组秘书、STAR工作组泌尿外科学专委会青年委员、广东省医学会泌尿外科学分会秘书。主要从事于“适应性免疫动态调控与抗肿瘤治疗增敏策略”的基础与转化研究，以第一/通讯作者在Cancer Cell（2）、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等国际知名期刊发表研究论文。入选第十届中国科协“青年人才托举工程”，主持/参与多个国家自然科学基金项目，包括国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目（C类）、联合基金项目/重点支持项目/民营企业创新发展联合基金等。
通讯作者：梁晓雨
中山大学肿瘤防治中心医师，博士，副研究员。主要从事于肿瘤免疫响应信号通路方面的基础与转化研究。以第一/通讯作者在 Cancer cell （3）、Journal of Clinical Investigation, Nature Chemical Biology、 Nature communications等期刊发表研究论文。主持广东省杰出青年基金及国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目（C类），博士后创新人才支持计划（博新计划）等基金。
来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号
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