撰文 | Qi
在皮肤这类屏障组织中，存在着一群表达特定转录因子 GATA3的效应调节性T细胞（GATA3 + eT reg ） ， 这群细胞具有极强的免疫抑制能力，不仅在稳态中发挥作用，更会在炎症和肿瘤中大量扩增【1, 2】。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）最初被发现是驱动过敏性2型辅助T细胞（Th2）反应的关键细胞因子，在特应性皮炎等疾病中扮演着坏角色。但越来越多的证据表明，TSLP的功能远不止于此 ， 比如 在癌症领域，尤其是皮肤黑色素瘤中，TSLP的表达与不良预后相关，它似乎能够重塑肿瘤免疫微环境，使之更有利于肿瘤生长【3, 4】。 那么 TSLP是否就是指挥GATA3 + eT reg 的“幕后 推手 ”？
2026年1月27日，来自法国斯特拉斯堡大学的Mei Li团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为TSLP promotes GATA3-expressing effector regulatory T cells via DC2 derived from transitional DCs的文章，他们 通过构建表皮角质形成细胞特异性过表达TSLP的小鼠模型，结合遗传学工具、单细胞转录组测序和精细的功能实验，首次揭示了一条全新的免疫调控轴：皮肤来源的TSLP，通过作用于一类由过渡型树突状细胞（tDC）分化而来的tDC2细胞，诱导其表达共刺激分子OX40L，进而驱动产生具有强大免疫抑制功能的GATA3+效应调节性T细胞（eTreg）。 这些发现阐明了TSLP在炎症和癌症中一种前所未有的致耐受性功能，为理解肿瘤免疫逃逸和慢性炎症中的免疫抑制机制提供了全新视角，并指出了TSLP-tDC2-OX40L-eTreg轴作为潜在治疗靶点的重要价值。
该 团队 利用 经典的MC903小鼠模型 ， 即 局部涂抹MC903诱导表皮角质形成细胞过表达TSLP，从而模拟以Th2反应为主的皮肤炎症 ， 发现在MC903处理的小鼠耳部引流淋巴结中，GATA3 + FOXP3 + 的eT reg 细胞数量显著增加，而这种增加在TSLP受体基因（Crlf2）敲除的小鼠中完全消失 ， 直接证明了TSLP是诱导这群eTreg的必要条件。 然而，在树突状细胞（DC） 特异性敲除TSLP受体 的小鼠中， MC903既无法诱导eTreg，也无法诱导Th2细胞 ， 提示 TSLP必须通过作用于CD11c + 的DC，才能发挥其功能。
已知TSLP能诱导DC表达OX40L ， 而eTreg细胞高表达OX40（OX40L的受体）。 于是该团队 构建 了 全身性及DC特异性敲除OX40L的小鼠，发现在OX40L缺失的小鼠中，eTreg的诱导被显著削弱 ， 但 Th2细胞的诱导却不受影响。由于失去了eTreg的抑制，这些小鼠的Th2反应和皮肤炎症反而更加剧烈。这说明，OX40L是TSLP驱动eTreg通路上的一个必需且特异性的环节，而TSLP诱导Th2反应则走的是另一条不依赖OX40L的通路。
他们利用了携带OX40L报告基因（BFP）的小鼠。在MC903处理后 ， 结合流式分选和 scRNA-seq ， 鉴定出一个 独特的细胞簇 ， 转录组特征介于浆细胞样DC（pDC）和经典DC之间 ， 高表达一系列与免疫耐受和T reg 相互作用相关的基因，通过将这群细胞的转录组特征与已知的脾脏DC亚群数据库进行比对，发现它与脾脏中的过渡型树突状细胞（tDC）最为相似 ， 提示这群介导耐受的DC可能来源于tDC ， 随后借助于谱系追踪技术证实该猜想。 从MC903处理的野生型小鼠引流淋巴结中，分选出Thy1 + tDC2和Thy1 - DC2，分别与Treg细胞或初始CD4 + T细胞共培养。 结果显示 Thy1 + tDC2能够非常有效地促进Treg细胞的扩增 ， 而 Thy1 - DC2则更擅长诱导初始T细胞分化为Th2细胞 。 这一发现解释了 TSLP通过tDC2诱导eTreg（依赖OX40L），同时通过另一群Thy1- DC2诱导Th2（不依赖OX40L），两条通路并行不悖。
接下来， 他们在两种皮肤黑色素瘤小鼠模型（基因诱导的原发性黑色素瘤和移植瘤模型）中 证实 了上述 发现，并探索该通路与 人类临床 的 相关性 。 通过对 人类皮肤癌（基底细胞癌BCC和鳞状细胞癌SCC）的单细胞测序公共数据集 的分析，他们发现 TSLP蛋白水平在BCC和SCC患者的肿瘤组织中显著升高 ， 在肿瘤微环境的DCs中，鉴定出了与小鼠tDC对应的人类AXL + SIGLEC6 + DCs（即ASDCs），以及活化的LAMP3 hi CCR7 + DCs ， 对LAMP3 hi DCs进行亚群分析发现 ， 其中一个亚群高度富集了小鼠tDC2的基因特征，包括高表达TNFSF4（OX40L）、TCF4、IL7R、CRLF2（TSLPR）等关键基因。这强有力地表明，在小鼠中发现的TSLP-tDC2-eTreg免疫抑制轴，在人类皮肤癌中很可能同样存在并发挥作用。
综上，这项工作首次明确了tDC2在TSLP驱动下的致耐受性功能，将其与传统的促炎性DC亚群（如诱导Th2的DC）区分开来，在人类皮肤癌样本中找到同源细胞和分子特征，极大提升了该发现的转化医学价值。这条轴为干预过度免疫抑制（如癌症）或过度炎症（如特应性皮炎）提供了新靶点 ， 例如在癌症中，拮抗TSLP、清除或重编程tDC2、阻断OX40L都可能成为解除免疫抑制、增强免疫治疗效果的新策略。
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02400-7
制版人： 十一
参考文献
1. Cheru, N., Hafler, D. A. & Sumida, T. S. Regulatory T cells in peripheral tissue tolerance and diseases.Front. Immunol.14, 1154575 (2023).
2. Whibley, N., Tucci, A. & Powrie, F. Regulatory T cell adaptation in the intestine and skin.Nat. Immunol.20, 386–396 (2019).
3. Corren, J. & Ziegler, S. F. TSLP: from allergy to cancer.Nat. Immunol.20, 1603–1609 (2019).
4. Protti, M. P. & De Monte, L. Thymic stromal lymphopoietin and cancer: Th2-dependent and -independent mechanisms.Front. Immunol.11, 2088 (2020).
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