Adv Sci丨FomA驱动TLR2/NF-κB/IL-6轴重塑免疫微环境促进膀胱癌淋巴结转移机制揭示|信号|微环境|淋巴结|肿瘤|膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）具有高度侵袭性和淋巴结转移倾向。淋巴结转移是影响患者预后的关键决定因素，但其发生不仅依赖肿瘤细胞自身侵袭能力，还受到肿瘤微环境及外源信号的深刻影响。近年来，肿瘤相关微生物在多种癌症进展中的作用逐渐受到关注，然而泌尿道微生物是否参与膀胱癌淋巴转移及其分子机制仍未得到系统阐明。

近日，南方医科大学南方医院程必盛/吴芃团队在国际期刊Advanced Science（封面文章）在线发表题为FomA-Containing Outer Membrane Vesicles of Fusobacterium nucleatum Facilitate Bladder Cancer Lymphatic Metastasis via IL-6-Dependent M2b Macrophage Polarization的研究论文。该研究基于尿液微生物组测序、肿瘤组织验证、体内外功能实验及分子机制研究，系统揭示具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）通过分泌含FomA的外膜囊泡（OMVs），激活TLR2/NF-κB/IL-6信号通路，诱导M2b型巨噬细胞极化与VEGF-C表达，从而促进膀胱癌淋巴结转移。

研究首先通过16S rDNA测序分析发现，膀胱癌患者尿液中Fusobacterium显著富集，且在淋巴结阳性患者中丰度进一步升高；组织水平qPCR验证亦显示F. nucleatum在肿瘤组织中显著上调，并与不良预后相关。功能实验表明，F. nucleatum通过释放外膜囊泡（OMVs）而非单纯菌体作用促进肿瘤迁移与淋巴转移。蛋白质组学分析鉴定FomA为OMVs中最丰富且功能最关键的蛋白。机制研究显示，FomA可直接结合TLR2，激活NF-κB信号通路并促进IL-6转录表达。上调的IL-6进一步驱动巨噬细胞向M2b表型极化，诱导VEGF-C分泌，增强淋巴管生成与淋巴结转移潜能。通过TLR2敲低及IL-6受体抑制实验，研究进一步证实该信号轴在体内外模型中的关键作用。基于结构对接筛选，研究还发现天然黄酮类小分子Pinocembrin可干预FomA-TLR2相互作用，显著抑制下游信号激活与淋巴转移进程。