以自闭症为代表的神经发育性疾病，正困扰着无数家庭，长期以来“无药可用”的困境让患者家庭背负着沉重的身心与经济压力。
此次研究聚焦的Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS），是一种典型的神经发育性疾病，其“罪魁祸首”已被明确——CHD3基因的突变。就像一本生命“说明书”中某个关键段落出现了错字，这个基因的异常会导致儿童神经发育发育障碍，患者出现自闭症特征、全面发育迟缓、语言障碍、智力障碍及肌张力低下等一系列问题，给患者成长和家庭生活带来极大挑战。长期以来，由于病因复杂、靶向困难，该病始终缺乏针对性治疗方法。
针对临床中已明确的CHD3-R1025W热点高频突变，研究团队首先构建了人源化的突变小鼠模型。这些小鼠完美复刻了患者的核心症状，出现了社交回避、重复刻板动作、认知迟钝、发声异常以及运动不协调等行为异常，为后续治疗研究搭建了精准的“疾病模拟平台”。幸运的是，尽管SNIBCPS症状繁杂，但病因和靶点清晰，为后续“精准开锁”的基因编辑治疗奠定了基础。
量身定制“基因工匠”，精准修正碱基错配
要从根源上解决问题，关键在于精准修复那个“出错”的基因位点。研究团队创新性地设计了一款新型腺嘌呤碱基编辑器——TadA- embedded adenine base editor（TeABE），它就像一位专为修复该基因缺陷而生的“精密工匠”。
与传统基因编辑技术可能造成DNA双链断裂的“粗犷操作”不同，这款“工匠”能精准识别并将突变的A·T碱基对修复为正常的G·C碱基对，整个过程如同在书页上修正单个错字，不会破坏DNA的整体结构，大幅降低了基因编辑过程中可能出现的基因组紊乱风险。为了找到最优质的“修复方案”，研究团队在细胞水平上对数十种引导RNA（sgRNA）与编辑器的组合进行了筛选，最终锁定了编辑效率最高、“误改”风险（脱靶效应）最低的组合。
患病小鼠疗效显现，重获正常社交与认知
在完成实验室筛选后，研究团队通过尾静脉注射的方式，将这款定制“基因编辑器”送入突变小鼠体内。令人振奋的是，编辑器成功抵达小鼠多个脑区，实现了精准的靶向修复，且几乎没有对周围正常基因造成影响（较低的旁观者效应）。
更关键的是，随着CHD3蛋白水平显著恢复，小鼠的行为异常也得到了直接的改善。在三箱社交实验中，原本回避同伴的小鼠开始主动与同类互动；在新物体识别实验中，它们能清晰分辨新物体与熟悉物体，认知缺陷得到缓解；在巴恩斯迷宫学习实验中，其学习和记忆能力也恢复正常。同时，小鼠的运动能力也同步提升，肌张力增强，原本不协调的步态变得稳健。
安全筑牢防线，跨物种实验迈出临床关键一步
基因治疗的临床转化，安全性是重中之重。为了确保这款“基因编辑器”的安全性，研究团队通过GUIDE-seq技术在全基因组范围内“排查”可能的脱靶位点。
结果显示，在人类细胞中潜在的脱靶位点编辑率均低于1%，在小鼠脑中这一数值更低，几乎可以忽略不计。
此外，研究团队还对编辑过程中可能产生的次要突变进行了功能验证，确认这些微小突变不会影响CHD3蛋白的正常功能，进一步为治疗的安全性筑牢了防线。
要让基因治疗真正走向人类临床，还需证明其在更接近人类的动物模型中同样安全有效。为此，研究团队在非人灵长类（猕猴）模型中开展了鞘内注射AAV9-TeABE实验。结果显示，编辑器在猕猴脑内高效表达并完成拼接，成功检测到明确的碱基编辑活性。这一成果不仅证明了该技术具备跨物种应用的可行性，更为后续临床试验积累了充足的前期数据。
研究人员坦言，
从动物模型到人类临床治疗，还有很长的路要走。目前，研究团队已在规划下一步实验，包括优化编辑器结构、探索更安全的递送方式、建立人源类器官疾病模型以及构建大型动物长期安全性评价体系等。希望不久的将来，基于碱基编辑的基因治疗策略将为更多神经发育疾病患者带来希望。
为后续更多神经发育疾病精准治疗研究奠定基础
此次李斐教授和仇子龙教授等团队在《Nature》发表的重磅成果，是针对单基因突变导致的神经发育障碍进行干预的重要成果。
在环境病因研究方面，近期李斐教授团队牵头完成的“神经发育障碍的生命早期环境风险因素识别和防控体系建立与推广”项目，凭借在风险识别、技术突破、干预落地与政策转化全链条的系统性创新。
在此之前，团队已构建起“自然人群-高危人群-疾病人群”三大特色队列，揭示了妊娠期严重孕吐、隐匿性铅暴露、全氟化合物污染等一系列神经发育障碍关键风险因素，研发出AI眼动筛查工具、指尖血微量污染物检测等多项儿童友好型适宜技术，更开创了布美他尼“老药新用”、AI驱动孤独症居家智能干预等精准诊疗方案，相关成果推动3项国家标准、3项国际标准修订，累计惠及全国31个省市超550万新生儿及8万余名神经发育障碍患儿。
团队以发育行为儿童保健科和教育部-上海市环境与儿童健康重点实验室为平台，汇聚了儿科、神经科学、环境科学、预防医学、生物信息学等多学科顶尖人才，沉淀了扎实的基础研究功底与丰富的临床实践经验，更形成了“医防融合、数智驱动、跨界融合”的研究理念，为此次脑内精准基因编辑研究提供了从疾病靶点发现、动物模型构建到安全性验证的全流程支撑，也为后续更多神经发育疾病的精准治疗研究奠定了坚实基础。
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