前沿研究：团队运用碱基编辑技术，成功治疗出生后神经发育障碍，改善自闭症行为|前沿研究|染色质|碱基编辑|神经元|神经发育障碍|自闭症|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

由染色质重塑基因新生突变引起的神经发育障碍，目前缺乏针对性治疗方法。其中，由 CHD3 基因致病性突变导致的Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS）临床表现为智力障碍、自闭样行为及运动功能缺陷等核心症状。体细胞基因校正能否在体内逆转此类表型，目前仍不得而知。

2026 年 2 月 18 日，上海交通大学仇子龙团队联合复旦大学程田林团队、上海交通大学医学院附属新华医院李斐团队（杨侃、李维克、耿一啸、张淑倩、吴诗昊、程艳波为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice 的研究论文。

研究团队构建了一种人源化小鼠模型 Chd3hR1025W/+，该小鼠模型表现出交流发声、认知能力以及自闭症相关行为缺陷。研究团队进一步设计了一种碱基编辑器TeABE来修正突变的 A•T 碱基对，并通过静脉注射利用双 AAV 系统将其递送至大脑，结果显示，TeABE 编辑恢复了小鼠模型的 CHD3 蛋白水平，并改善了其认知和自闭症样行为异常。在非人灵长类动物（NHP）中，通过鞘内注射 AAV9 递送的 TeABE 实现了广泛的大脑转导和碱基编辑器重建，这一结果支持了其临床转化可行性。

这些发现表明，体内碱基编辑（in vivo base editing）可能是减轻 SNIBCPS 相关表型的一种可行策略，并突显了碱基编辑器在治疗遗传性神经发育障碍方面的临床潜力。

Snijders Blok-Campeau 综合征（SNIBCPS）是一种常染色体显性遗传病，由编码染色质结构域解旋酶 DNA 结合蛋白-3（CHD3）的基因发生致病性突变所引起。该疾病于 2018 年首次被描述，此后已报道了超过 100 例病例。SNIBCPS 的主要临床特征包括全面发育迟缓、语言发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、面部特征异常和大脑结构异常，且常伴有自闭症谱系障碍（ASD）。大多数病例是由单核苷酸突变引起的，也有涉及 CHD3 完全缺失和重复的病例记录在案。

CHD 蛋白家族对于染色质重塑至关重要，其依靠 ATP 水解来调节染色质结构和基因转录。该家族成员与多种神经发育障碍有关，例如，CHD2 与癫痫有关、CHD7 与 CHARGE 综合征有关，CHD8 与自闭症谱系障碍有关。

CHD3 蛋白对大脑皮层的发育至关重要，其缺乏会导致皮层神经元分化和迁移缺陷。此外，CHD3 基因突变已被证实与儿童失语症有关。CHD3 基因的大多数致病性单核苷酸突变发生在解旋酶 ATP 结合域和羧基末端域，这两个区域对其功能至关重要。尽管 ATP 结合域的突变可能会破坏 ATP 水解和染色质重塑，但这种机制并不能完全解释所有已知与 SNIBCPS 相关的单核苷酸突变所产生的各种效应。

CRISPR–Cas9 技术的出现彻底改变了基因编辑。然而，CRISPR–Cas9 引起的 DNA 双链断裂（DSB）有可能导致基因组损伤，这带来了应用的局限性。

碱基编辑（Base Editing）是一种优化的基因编辑方法，能够在不造成 DNA 双链断裂的情况下实现精确的单碱基编辑。其中，胞嘧啶碱基编辑器（CBE）能够将 C•G 转化为 T•A，而腺嘌呤碱基编辑器（ABE）则能够将 A•T 转化为 G•C。碱基编辑技术已在体内证明有效，碱基编辑基因疗法在小鼠模型中对早衰症、脊髓性肌萎缩症、自闭症谱系障碍、遗传性心脏疾病和视网膜疾病均显示出成功的效果。

在这项最新研究中，研究团队构建了人源化小鼠模型 Chd3hR1025W/+，该小鼠模型重现了 SNIBCPS 的关键特征，包括 CHD3 蛋白水平降低以及社交、认知和运动协调性异常。

研究团队进一步设计了一种 TadA 嵌入的腺嘌呤碱基编辑器——TeABE，使用双腺相关病毒（dual AAV）系统，通过静脉注射进行全脑递送，在多个皮层和海马区实现了高效的特异性 A•T-to-G•C 校正，且旁观者编辑活性极低。