硫氟交换（SuFEx）点击化学是构建功能分子的强大工具。然而，用于构建手性硫(VI)中心磺酰亚胺氟化物的催化不对称方法很少，导致SuFEx的应用受限。由于三维环境拥挤，手性磺酰亚胺转移具有挑战性。
鉴于此，河南师范大学郭海明教授、谢明胜教授与成都中医院大学田寅特聘研究员展示了一种催化对映选择性Cl–F交换反应，以外消旋磺酰亚胺氯为反应物，实现不对称磺酰亚胺转移反应，构建手性SuFEx连接臂。该策略通过与相应的亲核试剂反应，可制备手性磺酰亚胺叠氮化物、磺酰亚胺酰胺和磺酰亚胺酯。机理研究表明，该反应是一个动态动力学不对称转化过程，由双催化剂结合的五配位硫负责硫构型差向异构化。关键步骤包括通过共价有机催化形成O-磺酰亚胺酯吡啶鎓阳离子中间体。所得光学活性的磺酰亚胺氟化物能够进一步与C-、N-和O-中心的亲核试剂进行立体特异性SuFEx反应，从而建立了一个用于不对称SuFEx连接的模块化平台。相关研究成果以题为“Catalytic asymmetric sulfonimidoyl transfer to access chiral sulfonimidoyl fluorides and related derivatives”发表在最新一期《nature chemistry》上。
【反应条件优化与底物范围拓展】
研究团队以4-甲基苯硫(酰)亚胺氯和AgF为模板反应进行条件筛选。初步筛选发现，在手性2-取代4-吡咯烷基吡啶-N-氧化物催化剂C4的存在下，以二氯甲烷/丙酮的混合溶液为溶剂，在-78°C下反应48小时，能以96%的收率和94%的对映体过量得到目标产物硫(酰)亚胺氟化物3a（图1d, 表1）。对照实验表明，催化剂C4对实现高对映选择性至关重要。
在最优条件下，团队考察了底物的适用范围（表1）。结果显示，各种取代的芳基硫(酰)亚胺氯均能良好适应。无论苯环对位上是给电子还是吸电子取代基，都能以优异的收率（85-92%）和对映选择性（90-94% e.e.）得到相应产物。间位取代的底物表现良好，但邻位取代的底物因位阻效应导致对映选择性下降。稠环和杂芳环底物也能顺利反应。该方法的实用性进一步体现在复杂药物中间体的修饰上，成功合成了伐地考昔、格列本脲和塞来昔布衍生的手性硫(酰)亚胺氟化物3m-3o，收率和对映选择性均很出色。此外，脂肪族以及不同N-保护基的底物也都能兼容。研究团队成功进行了10 mmol规模的克级合成，以90%的收率和94% e.e.得到了(R)-3a，并且催化剂C4可回收利用，活性和选择性基本保持不变。
图 1. 构建 S（VI）中心的不同策略
【亲核试剂的拓展与应用】
该策略的通用性不仅限于氟化反应。当使用不同的亲核试剂时，能以同样优异的对映选择性合成多种手性硫(VI)功能分子（表2）。例如，使用叠氮化钠能合成手性硫(酰)亚胺叠氮化物5a-5e；使用氨水能合成手性硫亚胺酰胺7a-7e；各种一级胺、二级胺乃至杂环胺也能顺利参与反应，得到相应的硫亚胺酰胺9a-9g。此外，酚、烯醇和醇等氧亲核试剂也能发生反应，生成手性的硫(酰)亚胺酯11a-11d。这些产物的绝对构型通过X射线晶体学得到了确证。
为了进一步提升反应的实用性，作者发展了一锅法工艺（图2a），无需分离不稳定的硫(酰)亚胺氯中间体，直接从外消旋亚磺酰胺出发，以相当的效率得到手性产物。更重要的是，所得的手性硫(酰)亚胺氟化物3a可作为通用的手性砌块，与各种碳、氮、氧中心的亲核试剂发生立体特异性的SuFEx反应，高效构建结构多样的手性硫(VI)化合物，如磺酰亚胺酯12b-12d、磺亚胺12e-12f和硫亚胺酰胺12g-12i等，且反应过程为构型翻转的S_N2机理（图2b, 2c）。
图 2. 合成应用
【机理研究：揭示动态动力学不对称转化过程】
为了阐明反应机理，研究团队进行了一系列实验和密度泛函理论计算。实验表明，产物的对映选择性完全由催化剂C4控制，与原料硫(酰)亚胺氯的构型无关（图3a, 3b）。重要的是，在无催化剂存在下，手性原料1a不会发生外消旋化；而加入催化剂C4后，无论是(S)还是(R)构型的1a都能在3分钟内快速完全外消旋化（图3c, 3d）。高分辨质谱实验检测到了关键的O-硫亚胺酰基酯吡啶鎓阳离子中间体Int1。这些结果有力地证明了该反应是一个动态动力学不对称转化过程。
图 3. 实验机制研究
DFT计算进一步揭示了反应路径（图4a）：催化剂C4首先对硫(酰)亚胺氯(R)-1a发起亲核进攻，形成O-硫亚胺酰基酯吡啶鎓中间体。随后，在第二分子催化剂的辅助下，中间体通过一个双催化剂结合的五配位硫过渡态TS3实现硫中心的快速构型互变，从而完成原料的外消旋化（图4b）。最后，氟离子配合物对该中间体进行立体选择性的亲核进攻，生成主要产物(R)-3a，并再生催化剂。理论计算中，优势过渡态TS2的能垒远低于其对映异构的过渡态TS4，这与实验观察到的高对映选择性高度吻合。
图 4. 催化机制
【总结与展望】
总之，本研究成功开发了一种利用手性双功能ArPNO催化剂，通过动态动力学不对称转化过程，实现外消旋硫(酰)亚胺氯与氟化银的不对称Cl-F交换反应，高效、高对映选择性地构建了系列手性硫(酰)亚胺氟化物。该方法条件温和、操作简单，官能团兼容性好，催化剂可回收利用。所得的手性硫(酰)亚胺氟化物可作为通用的三维SuFEx连接臂，与多种亲核试剂发生立体特异性连接反应，为光学活性硫(VI)功能分子的发散性合成提供了一个模块化平台。机理研究揭示了反应通过双催化剂结合的五配位硫中间体实现外消旋化的独特历程，深化了对硫中心手性动态动力学拆分过程的理解。这项工作不仅为解决手性硫(VI)化合物合成难题提供了新思路，也为手性亲核催化剂和不对称硫亚胺酰基转移反应的发展开辟了新方向，有望在药物化学和农药化学等领域展现出广阔的应用前景。
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