联合策略！南方医科大学南方医院：结直肠癌治疗创新策略|免疫|南方医科大学南方医院|抗体|治疗|癌症患者|细胞|结直肠癌|肿瘤

近日，南方医科大学南方医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“PRELID1 and VDAC3 Coordinate a Senescence-Like State in Germinal Center B Cells to Promote IL-7–Driven Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人员构建了单细胞转录组分析和 B 细胞缺陷小鼠的 Bgc 过继转移模型，并进行了多方面的验证，以确认靶向PRELID1–VDAC3–IL-7 轴可增强对 PD-L1 抗体免疫治疗的敏感性。从机制上讲，研究人员发现生发中心 B 细胞中存在一种衰老样状态，通过促进白细胞介素 -7（IL-7）的分泌和缓解 CD8+ T 细胞的耗竭，增强结直肠癌（CRC）的抗肿瘤免疫。具体而言，这种衰老样状态是由 PRELID1 和 VDAC3 通过协同调节 Bgc 细胞中的线粒体 - 溶酶体相互作用来驱动的，从而增强 IL-7 分泌，并促进与 CD8+ T 细胞的功能性相互作用，以维持抗肿瘤免疫。总之，本研究结果支持将靶向衰老样 Bgc 细胞中 PRELID1–VDAC3–IL-7 轴的靶向治疗与抗 PD-L1 免疫治疗相结合，作为结直肠癌的一种联合治疗策略。

结直肠癌免疫疗法：如何让更多患者受益？

结直肠癌（CRC）是全球范围内最致命的恶性肿瘤之一。在所有癌症类型中，CRC 的全球发病率位居第三。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法显著改善了包括黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃肠道肿瘤在内的多种癌症的临床疗效。尽管取得了成功，但目前 ICB 疗法仅限于转移性结直肠癌（mCRC）中存在 DNA 错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）的患者，这类患者仅占所有 CRC 病例的约 15%。当前研究的一个关键挑战是将免疫疗法的治疗益处扩展到更广泛的 CRC 患者群体。

Bgc 细胞中的衰老样状态促进 IL-7 分泌，从而增强结直肠癌的抗肿瘤免疫反应

鉴于 Bgc 细胞中的衰老样状态可缓解 CD8+T 细胞的耗竭，研究人员接下来试图阐明其潜在机制。研究人员从整体数据集中筛选出 CD8+T 细胞，并通过差异基因表达分析，基于对数倍数变化确定了 pCR 组中上调最多的十种蛋白质。为了评估 Bgc 细胞来源的 IL-7 的功能相关性，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测了不同 B 细胞亚群的 IL-7 分泌水平。接下来，研究人员利用小鼠原位盲肠肿瘤模型，进行了 PRELID1 敲低 Bgc 细胞或 NC Bgc 细胞的过继转移。免疫组化分析证实，接受 PRELID1 敲低 Bgc 细胞的肿瘤中，肿瘤内 B 细胞的 IL-7 表达显著升高。进一步通过 ELISA 验证，证实 PRELID1 敲低促进了小鼠原代 Bgc 细胞和 GM12878 细胞的 IL-7 分泌，而 VDAC3 过表达则逆转了这一效应。流式细胞术分析相应地证实，与 PRELID1 敲低 Bgc 细胞共培养可上调 CD8+T 细胞的 IL-7R 表达，而 VDAC3 过表达则逆转了这一效应。免疫组化和多重免疫荧光联合证实，pCR 组中 Bgc 细胞的 IL-7 表达上调。相应地，多重免疫荧光证实，pCR 组中 CD8+细胞的 IL-7R 表达上调。皮下肿瘤形成实验表明，给予抗 IL-7Rα 抗体可逆转由 PRELID1 敲低的 Bgc 细胞过继转移所诱导的肿瘤生长抑制。为评估 Bgc 细胞中 PRELID1 敲低的肿瘤抑制作用是否依赖于 CD8+T 细胞，研究人员在小鼠模型中给予抗 CD8 抗体。CD8+T 细胞耗竭消除了 PRELID1 缺陷型 Bgc 细胞对肿瘤生长的抑制作用。接下来，研究人员用 Bgc 细胞和抗 PD-1 单克隆抗体的组合疗法治疗 MC38 肿瘤荷瘤小鼠。与单药治疗组相比，联合治疗导致 MC38 肿瘤生长减缓。然而，这种抑制作用被抗 IL-7Rα 所逆转。流式细胞术分析显示肿瘤浸润 CD8+T 细胞中 IL-7R 表达水平相应变化。