肠道微生物是指存在于宿主肠道中数量庞大的微生物，主要由细菌、真核生物及古菌等构成。这些微生物与宿主之间存在着相互作用和相互依赖的关系，在宿主的健康和疾病中发挥了关键作用。随着时间的推移，大多数的肠道微生物在宿主之间或宿主内部都会发生大量菌株水平的遗传变异，其中插入、缺失和单核苷酸变异是肠道微生物中最常见的突变类型。微生物在肠道环境选择压力下发生适应性进化，具有优势的突变（例如，增加个体的适应性或繁殖率）会在种群中增加。
上海理工大学健康科学与工程学院的赵慧、杨昳津、王光强*等人综述大量文献，探讨处于宿主内部选择的压力及影响因素，进一步分析突变菌株的生态位分化和竞争力等变化，以期肠道微生物适应性进化在人体疾病治疗与健康等方面提供理论借鉴。
01
微生物宿主肠道内适应性进化的选择压力
选择压力是指影响微生物在特定环境中生存、繁殖和进化的各种外部因素。微生物在宿主肠道环境中的选择压力是多方面且复杂的，包括肠道环境中的营养资源、肠道环境的物理化学条件、宿主免疫系统的攻击，以及与其他微生物的竞争等，如图1所示。这些选择压力不仅塑造了肠道微生物群落的多样性和功能特性，还促进了微生物在生存竞争中不断适应和优化其代谢策略。
1.1 宿主肠道营养资源
在肠道微生态学的领域中一个被广泛认可的观点是，宿主提供肠道微生物群落利用的营养物质与代谢底物是有限的，并与宿主肠道空间的局限和日常饮食组成等因素密切相关。肠道内栖息着庞大的微生物群落，其数量级达数十亿，高密度的微生物对肠道内营养物质的竞争异常激烈，只有当微生物能够有效利用至少一种限制性营养物质时，才能够在肠道内定植。表1展示了不同肠道微生物对营养利用的偏好及其与碳水化合物代谢密切相关的酶和基因簇。
肠道环境中的核心成员如拟杆菌属、双歧杆菌属以及具有肠道适应性的乳酸杆菌属，均展现出对肠道碳水化合物资源的强大利用能力。它们的基因组富含与碳水化合物代谢密切相关的基因簇，这些基因在促进微生物有效利用环境资源方面发挥着关键作用。针对宿主特异性聚糖（如来源于宿主的聚糖）的发酵能力，形成了肠道微生物在复杂生态位中保持持久定植的关键竞争优势。但不同的菌属因其底物的偏好性，进化策略也呈现出了明显的分化。Chang等为了探究大肠杆菌在肠道中所需的营养物质，构建大肠杆菌突变菌株适应小鼠肠道，研究表明只有糖代谢的相关突变会影响大肠杆菌在肠道中的丰度，而其他代谢途径的相关突变没有影响菌株在肠道中的存活能力，从而推测有关碳水化合物的利用能力是影响大肠杆菌在肠道中生存适应的主要因素。大肠杆菌属更依赖于高能量密度的碳源（如葡萄糖、唾液酸等），所以其进化策略更偏向于通过高频的突变以优化少数高产能的通路（如糖酵解途径），从而提升能量获取的效率实现快速的定植。而乳杆菌属的肠道资源利用范围更广，进入肠道后更倾向于通过进化出高度特化的碳水化合物代谢系统及替代碳源利用途径，实现资源利用效率的提升，在肠道有限营养生态位中形成竞争优势。以人类肠道为例，L-岩藻糖作为肠道黏蛋白聚糖的重要组成部分，广泛存在于胃肠道环境中，为共生微生物群落提供了丰富的碳源。在此背景下，鼠李糖乳杆菌GG（
Lacticaseibacillus rhamnosusGG）通过其特有的功能性L-岩藻糖操纵子系统，能够高效利用L-岩藻糖，进而增强其在宿主肠道环境中的生存适应性和竞争力，确保其在肠道微生态中的稳定存在与功能发挥。
Lactobacillus reuteri在宿主肠道中展现出了对营养底物的高度选择性，具体体现在其对可发酵糖类、氨基酸、维生素及核苷酸等营养物质的摄取上。特别地，该菌株能有效利用果糖作为能量来源，通过其代谢过程显著提升能量获取效率与生长速度。此外，
L. reuteri还能利用1,2-丙二醇作为碳源的独特能力，这一特性可能在其成功定植于人类肠道中扮演着至关重要的角色，促进了其在复杂肠道微生物群落中的竞争优势。当肠道营养资源及种类有限时，微生物之间会展开激烈的竞争，这种竞争不仅影响微生物的种群结构和多样性，还可能对宿主的健康产生深远影响。Osbelt等发现，
Klebsiella oxytoca具有广泛的碳利用谱，与致病菌
K. pneumoniae利用的所有碳源重叠，从而阻碍了
K. pneumoniae的侵入。与以上两者形成专性利用策略不相同的是，克雷伯氏菌属在肠道内形成了更广泛的碳利用谱，提升资源利用能力的同时覆盖多种生态位，从而形成了对侵入菌的竞争排斥。
综上，在肠道资源压力的驱动下肠道微生物适应性进化的相同之处在于，其大多选择通过强化对肠道资源的竞争能力（如碳水化合物活性酶基因簇的富集、代谢通路的优化等）来扩大自身的生态位竞争优势。目前，肠道环境资源对肠道菌群的调节作用已经得到了广泛的证实，这种调节作用是肠道菌群与宿主之间相互关系的一个重要方面。然而，具体到某种特定微生物在有限肠道环境资源下的资源竞争能力进化机制，确实还需要进一步的实验证明。
1.2 宿主肠道化学环境
健康个体的肠道环境是极具挑战性的，主要归因于其内含的高度活性的胃液、多样化的消化酶体系以及具有强效抗菌作用的胆汁酸成分，这些生理因素共同构成了对微生物的生存压力。微生物若是想要在宿主肠道内成功定植，前提是具备对高浓度的胆汁酸及胆盐环境的强大耐受能力，使其最终能够稳定定植于肠道内，维持肠道微生态的平衡与多样性。此过程不仅体现了微生物对极端环境的适应性进化，也是肠道微生态系统中物种共存与竞争机制的重要体现。多数肠道微生物够通过调控胞内外的pH值抵抗肠道酸环境，但不同的微生物的适应机制也存在明显。Krumbeck等研究发现
L. reuteri100-23缺失编码脲酶（UreC）α亚基的基因会显著削弱菌株在肠道环境中的适应能力，与其他预测的多个耐酸基因相比，菌株在进化中通过水平转移获得的脲酶基因能够将尿素转化为氨和二氧化碳，继而氨通过UreI转运蛋白被排出体外，缓冲细胞与周围环境的接触，从而在该菌株酸耐受方面发挥的重要作用。与脲酶依赖性耐酸不同，肠道微生物还可以通过非酶依赖型耐酸策略以维持胞内的渗透压。在
Bifidobacterium breveUCC2003菌株中过表达李斯特菌的甜菜碱摄取系统BetL，发现过表达菌株通过在胞内表达甘氨酸甜菜碱显著增强了菌株对高酸性环境的耐受性，使其能够更好地抵御胃肠道中的极端条件，还提高了菌株的定植能力。
肠道中的胆盐能够通过控制肠道微生物的数量和组成而在肠道稳态中发挥重要作用，Kakiyama等发现，肝硬化患者粪便中的胆盐水平较低，进一步探究发现这种减少与肠道微生物群的改变有关，肠道内潜在病原体过度繁殖以及参与7α-脱羟基反应的细菌（如Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和
Blautia）数量减少，导致初级胆盐向次级胆盐的转化率下降。同时，胆盐环境也能通过驱动肠道微生物采取激活外排系统、膜修饰等共性策略进化，具体耐受机制因菌群差异而显著分化。Jacobsen等针对47 株乳酸菌的酸和胆盐的耐受能力、肠道黏膜的黏附特性以及抗菌活性研究发现，这些特性均对菌株在人体肠道内定植的持续性和稳定性有重要影响。与乳杆菌属依赖胆盐水解酶（BSH）的活性，通过水解结合型胆汁酸（CBA）释放胆盐和氨基酸从而形成胆汁耐受的方式不同，沙门氏属可以通过肽聚糖层的重塑以及增强膜表面相关应急蛋白的表达来降低胆盐环境对细胞的损伤。研究发现，
Salmonella enterica在胆汁盐环境中生长，其肽聚糖成分（
N-乙酰氨基甲酸和
N-乙酰葡糖胺）之间的3-3交联会发生减少，导致肽聚糖层的重塑从而增加对胆盐的耐受能力。综上，宿主肠道化学环境能够作为一种外部的选择压力，促进微生物在肠道环境中积极的发展对胃肠道中的极端条件的适应能力。
1.3 宿主肠道免疫环境
肠道免疫系统通过识别、结合微生物，对肠道内的微生物群落进行筛选，这种筛选有助于维持肠道微生物群落的稳定性和多样性。在免疫压力下，那些能够适应肠道环境、与宿主形成共生关系的微生物更容易生存下来，并在肠道内占据优势地位。这些微生物大多趋向于选择通过改变细胞表面分子特征的策略来应对肠道免疫环境压力。例如，原本单一的粪肠球菌属（
Enterococcus gallinarum）在GF小鼠肠道内迅速分化为两个独立的遗传谱系，各自发展出特定的适应性特征，分别适应于肠腔或肠黏膜环境。适应于肠黏膜的细菌能够穿越肠道屏障并定植于肝脏，这些细菌对细胞和化学免疫防御机制表现出更强的抵抗力，包括对巨噬细胞吞噬作用的逃逸、抗菌肽及溶菌酶等广谱防御机制的抵抗性显著增强，深入探究其逃避免疫清除的潜在机制发现，分离株中上调基因与突变基因大多和细菌细胞壁结构有关，通过透射电子显微镜观察发现，肝脏分离菌株表面有一层厚厚的荚膜多糖，而原始菌株基本没有这层荚膜多糖。对于肠球菌属细菌来说，细菌荚膜可以作为毒力因子，帮助细菌逃避先天免疫反应。微生物进入宿主体内后，会刺激机体产生快速的免疫应答反应，在免疫系统的攻击下，微生物需要不断进化出新的适应性特征，以逃避免疫系统的清除作用，不同的是机会型病原体（如粪肠球菌）进入体内后往往表现出快速的表型重塑形成免疫拮抗，而共生菌更倾向于长期稳定的保守进化趋向于与宿主形成“免疫稳态平衡”，突变速率显著低于机会型病原体。益生菌菌株
L. rhamnosus GG的胞外多糖突变体对宿主肠道中的免疫因子（如LL-37抗菌肽和补体因子）更为敏感，在受到外部环境刺激后突变株能够产生富含半乳糖的长胞外多糖分子，形成抵御补体因子和白细胞介素的保护屏障，帮助菌株逃避宿主免疫系统的清除。
B. breveUCC2003胞外多糖显著提升了菌株在酸性及胆盐环境条件下的耐受能力，进一步深入探究揭示，胞外多糖基因簇能够帮助菌株有效地逃避适应性B细胞宿主反应，多糖基因簇的遗传变异可诱发小鼠肠道内更为强烈的免疫反应，这种免疫排斥可能会成为制约菌株在肠道内长期稳定存在的关键因素。
1.4 肠道微生物互相的竞争作用
肠道空间有限，不同微生物之间为了争夺生存空间而展开竞争。有益的肠道细菌通过分泌抗菌物质、产生短链脂肪酸等方式抑制潜在致病菌的生长，从而保持其在肠道中的优势地位；致病菌也会利用共生菌提供的营养来源和生存空间来适应肠道环境，并通过产生毒素、黏附素等方式来增强其在肠道中的定植能力。即在肠道环境中，部分微生物的进化策略会选择通过分泌化学物质直接杀伤或抑制竞争者，从而实现对生态位的快速占领。例如，
Limosilactobacillus reuteri在肠道中能够释放一种广谱的抗菌物质——3-羟基丙醛，俗称罗伊氏细菌素，它能够通过诱导氧化应激和膜损伤抑制
Clostridioides difficile的繁殖，最终导致死亡，这进一步揭示了肠道微生物之间复杂的相互作用。Toscano等深入研究
L. kefiriLKF01菌株在人体不同肠道环境中的定植特性以及其对肠道内源菌群构成的影响，发现肠道内乳杆菌的数量显著增加，而与此同时，沙门氏菌、梭状芽孢杆菌及链球菌等有害或潜在致病菌群的丰度则显著降低。这一发现间接证实了益生菌为与致病菌竞争生态位而发生适应性进化，从而实现了在肠道环境的定植。
除了释放抗菌化合物外，细菌还可以通过VI型分泌系统（T6SS）以接触依赖的方式直接杀死竞争物种。与前者策略不同的是，接触依赖性抑制减少了对于化学信号的依赖，能够显著提高竞争的精准性。最近的研究表明，VgrG1是啮齿类柠檬酸杆菌（
Citrobacter rodentium）T6SS的抗菌效应因子，对肠道内常驻的大肠杆菌具有毒性，肠道内原有的大肠杆菌Mt1B1本身携带的两个
T6SS核心基因簇能够通过同样接触依赖性抑制的方式，与争夺相同生态位的细菌竞争。拟杆菌中所具有VI型分泌系统的3 种遗传结构（GA1～3），是一种介导细菌间竞争的效应递送途径。Verster等在研究中发现，在婴儿微生物组中定植的菌株富含GA3，脆弱拟杆菌GA3可介导菌株间的激烈竞争，此外GA3结构的出现和分布还与人类肠道中乳杆菌的丰度呈现出相关性。
总而言之，微生物在肠道竞争压力下的进化策略既存在趋同性（如抗菌物质分泌，接触依赖性抑制等），又因其遗传特征呈现出明显的分化。而这种分化不仅促进了肠道菌群的多样化，还对宿主肠道的微生态平衡具有关键意义。
02
决定微生物在宿主肠道内选择压力的因素
微生物在复杂的肠道环境中发生进化，该环境受到宿主本身及宿主外部环境的共同影响，换而言之，宿主的个体化因素和外部扰动因素共同决定了哺乳动物肠道内的进化选择压力，如图2所示，其中，地域和饮食似乎是导致宿主肠道菌群多态性或进化的主要原因。
2.1 宿主个体化因素
宿主的基因组差异、免疫系统差异、年龄差异和性别差异，均会产生不同的促使肠道微生物进化的选择压力，进而对微生物群形成不同的塑造作用。全基因组关联分析表明，宿主遗传学对微生物类群的丰度有显著影响，尤其是克利斯滕森菌科（Christensenellaceae）。深入分析其影响机制，Franke团队发现血型相关的基因和FUT2基因（调控黏液层寡糖分泌）会通过影响肠道黏液中的糖类成分，塑造出特定的微生物代谢进化轨迹。与此相呼应的是，宿主性别的不同也会引起肠道微生物群进化过程的显著差异。研究显示雌性小鼠肝细胞中的雄激素受体（AR）表达显著高于雄性，而AR能够通过过氧化物酶体增殖物激活受体
共激活因子1-α（PGC1α）与转录因子雌激素相关受体（ERRα）的相互作用调节胰高血糖素功能，进而影响肝脏的胆汁酸的合成，塑造出性别差异化的肠道化学环境。微生物在不同宿主内的进化过程表现出显著差异，尽管在特定宿主体内会展现出一定时间内的动态平衡，但在更长远的时间跨度中，其演化轨迹也将经历显著的转变与调整。对比发现，相较于野生型小鼠模型，大肠杆菌在免疫缺陷小鼠中突变的累积数量明显减少，且这些突变体在两种不同宿主中的适应性呈现出显著差异。值得注意的是，这些突变特征还会随着宿主年龄的增长而发生转变，从年轻小鼠的代谢功能相关突变，逐渐转变为老年小鼠的应激相关功能突变，这可能反映出老年小鼠肠道炎症水平的升高。不仅如此，年龄的变化也会引起肠道化学环境的改变，Wilmanski等研究发现老年人（超过80 岁）肠道内次级胆汁酸浓度的显著升高，能够抑制梭菌细胞中7
-脱羟酶活性，为了适应变化的环境压力，微生物通过脱氢酶编码基因HsaD的水平转移获得脱羟表型的进化策略，显著增强适应性。这些发现进一步揭示了特定宿主在不同的年龄阶段会表现出独特的生理特征，从而形成不同的肠道环境压力。同样，宿主免疫系统的变化不仅会直接影响肠道免疫环境的波动，还可以通过营养资源重塑间接调控微生物进化。实验数据显示，当小鼠暴露于Toll样受体（TLR）配体时，会使小鼠小肠上皮细胞（IECs）迅速发生(1,2)-岩藻糖基化，盐藻糖修饰的蛋白会被释放到肠腔中并分解为游离的岩藻糖，这种方式既维持了肠道菌群的稳定，又促进了微生物群落代谢的路径选择及适应性进化。综上，不同宿主之间的差异以及特定宿主内动态变化形成的差异，即宿主个体因素均会使得肠道微生物进化压力发生改变，驱动微生物呈现出多样化的适应性进化图景。
2.2 外部扰动因素
微生物在宿主肠道内的演化受到宿主地域、饮食、环境微生物和抗生素等外在扰动因素的影响，即外来因素通过改变宿主肠道内环境从而导致肠道微生物随之发生适应性演化。不同类型的饮食及生活方式干预措施对肠道微生物群的影响呈现出显著的差异性。更为关键的是，在相关分析中，微生物对饮食反应的个体间差异往往占据主导地位。Dapa等跟踪研究多形拟杆菌（
B. thetaiotaomicron）在不同膳食条件下在小鼠肠道定植过程中突变的出现情况发现，不同饮食不仅改变了肠道环境不同资源的占比，还改了变肠道的化学环境（西式饮食下肠道环境牛磺酸含量显著升高），促使微生物选择不同的适应性进化轨迹，如表2所示。微生物在宿主肠道内微生物的适应性进化压力受饮食因素的影响，而这一观点在其他相关研究中亦有所体现。Zhao Shijie等通过宏基因组测序揭示了脆弱拟杆菌（
B. fragilis）在健康人类宿主中的适应性进化规律，研究基于12 名健康个体的粪便样本，鉴定出16 个平行进化基因（如与细胞膜生物合成和多糖利用相关的基因），其中一种高频突变（如荚膜多糖合成相关基因）在西方人群肠道中显著富集，而在中国人群中呈现低频率分布，进一步分析表明地域差异引起的饮食结构差异推动了肠道环境（肠道资源、肠道化学环境）的改变，推动脆弱拟杆菌通过突变积累或水平基因转移，动态调整其代谢网络与表面分子特征，最终形成地域特异性的适应性进化轨迹。
除此之外，抗生素的使用在驱动肠道微生物适应性进化中也发挥着巨大作用。鸟枪法宏基因组测序技术使研究人员能够深入挖掘微生物群落的功能信息和分类学特征，通过这种先进的测序手段得以发现口服抗生素可迅速引发肠道微生物遗传物质组成的显著改变。微生物直接暴露于肠道抗生素环境，会促使它们通过水平转移或突变以获得耐药基因，如
-内酰胺类抗生素诱导肠道微生物表达-内酰胺酶、多药物外排泵等抗性机制。但不同物种的响应也存在明显的异质性，研究发现万古霉素、多黏菌素B等抗生素治疗治疗能够减少促炎免疫细胞（如辅助性T细胞17）的浸润，降低肾脏炎症，从而改变肠道内的免疫环境，在此过程中革兰氏阳性菌（如乳酸菌）能够通过免疫调节能力（如分泌抗炎因子）的进化提高适应性，而革兰氏阴性菌则更倾向于变化微生物表面抗原（如脂多糖）的表达，减少其介导的免疫激活，从而逃避免疫系统的识别。值得注意的是，短期内服用抗生素后尽管这些物种的基因组经历了显著的遗传变化，但在微生物群落中，这些物种的相对丰度并未发生明显的波动，在停用的几周或数月内肠道微生物群通常会恢复其大部分初始组成。除对肠道免疫环境的直接影响外，抗生素的使用还会直接减少微生物多样性，破坏原有的资源分配格局，这种肠道资源再分配迫使微生物通过代谢途径的调整来适应新的营养环境。在链霉素处理的小鼠模型中Escherichia coliK12 MG1655的突变集中于半乳糖醇和山梨醇代谢以及跨膜转运蛋白的相关基因中，通过模型对比发现，抗生素能够通过改变肠道资源环境对特定代谢通路施加选择压力。这些发现对于理解抗生素对肠道环境选择压力的复杂影响，以及指导未来抗生素的合理应用具有重要的学术价值和实践意义。
03
宿主肠道内微生物群的适应性进化机制
进化是种群中等位基因频率的变化，从遗传学的角度出发，任何生物种群的进化历程均深刻受到突变、自然选择、遗传重组、迁移以及遗传漂变等多重机制的共同驱动。宿主肠道内适应性进化是一种使种群能够在肠道环境中更好地生存的过程，故而肠道微生物适应性进化通常会与一系列微生物和宿主的表型相关，包括耐药性、生物膜形成、宿主免疫反应等。当聚焦于宿主肠道内微生物群落所经历的宿主内进化过程时，这些进化机制的相对影响力和作用机制可能会随着宿主生命历程的不同阶段而发生显著变化，展现出一种动态且复杂的适应性进化图景。
3.1 突变积累
突变被认为是新等位基因产生的根本途径，而宿主肠道内的微生物群落在其宿主的整个生命周期中，持续并反复地经历遗传变异。自发突变的速率以及这些突变对微生物适应性影响的分布情况，是理解自然选择如何驱动宿主内微生物群落进化轨迹变化的关键因素。
一系列的实验证明，在生物体的遗传变异中，绝大多数突变均展现出有害性特征，这直接导致了它们在宏基因组学研究中出现的频率极低，进而增加了检测的难度。然而可培养物种所采取的富集策略提供了一种不仅能够捕获这些难以察觉的微弱有害突变，还能进一步对其特性进行深入的解析与表征的有效手段；其次，还有许多突变展现出中性或近乎中性的特性，尤其是那些不直接导致蛋白质氨基酸序列变化的突变（即同义突变），相较于前者更易于在检测过程中被识别；最后，还有一部分少量但关键的突变，它们赋予了生物体特定的适应性优势，从而显著提升了这些突变携带者在种群中的增长与扩散能力，进而有可能达到较高的频率，如图3所示，其中每一种颜色对应一种有益突变的出现，突变频率随时间的变化而变化。
为深入探究植物乳植杆菌跨物种（小鼠、斑马鱼及人类）的适应性进化过程，研究人员将
Lactiplantibacillus plantarumHNU082（Lp082）引入健康人类、小鼠和斑马鱼的肠道微生物群中，发现Lp082在所有实验宿主体内成功定植并适应后，均积累了大量的突变并在所有实验宿主体内均展现出了高度一致的单核苷酸多态性，这些变异不仅优化了其对碳水化合物的利用效率及酸性环境的耐受性，还显著增强了其在肠道内的竞争适应力。Crook等将候选益生菌
E. coliNissle（EcN）暴露于小鼠的消化道中数周，以研究EcN对各种饮食和背景微生物群的适应，结果显示，随着时间的推移EcN在应对环境压力（如应激反应）、增强宿主黏附能力及优化碳水化合物利用等方面积累了丰富的基因突变。尤为引人注目的是，在微生物群落较为单一的环境中，还观察到了促进黏蛋白降解能力增强的突变积累，这可能反映了益生菌在简化生态系统中更为积极的资源争夺策略。宿主在其生命周期内积累的突变也会存在明显的差异，这是因为肠道环境在不同年龄阶段会发生不同的变化。在母体向子代转移微生物群落的过程中，可以观察到快速的进化现象，尤其是哺乳阶段筛选出的多种能够影响乳糖操纵子表达的突变。还有研究发现在老年小鼠体内，参与宿主肠道应激反应基因的突变有所增加，这可能是因为在宿主衰老过程中，肠道炎症水平的上升推动了肠道微生物的快速适应性进化。而这些突变也将在宿主生命周期的短期或长期内塑造微生物群的功能多样性。
3.2 自然选择
达尔文的自然选择学说阐明，那些能够显著增进生物个体适应性的遗传变异，将在自然选择的过程中被优先保留，并随时间的推移在生物种群中广泛传播与保留。后续，种群遗传学家构建了简单的、在分析上可行的零假设模型，以便有助于检测自然选择何时推动了进化变化。其中一个典型的模型中性选择理论，该理论观察到无论是同一物种内部还是跨物种间，大部分遗传差异并不直接导致氨基酸序列的变更。其中，非同义/同义多态性比值（pN/pS）作为一种关键指标，通过对比实际观测到的非同义多态性与同义多态性之比，为遗传变异分析提供了重要视角。在中性进化的理论框架下，该比率应趋近于1。尽管中性模型在解析原核生物多样性时存在一定的局限性（特别是生态位分化和环境适应性差异方面），但pN/pS这一指标在基因组学研究中，特别是肠道微生物组的深入分析中，得到了广泛采纳与应用。
Lescat等对野生型大肠杆菌菌株和突变株的表型差异进行了分析，研究发现大肠杆菌适应性进化后的突变株对比原始菌株，在含
D-半乳糖酸的基本培养基中生长更快，在对比了110 个大肠杆菌菌株的基因组数据库后发现，突变株的3 个半乳糖酸操纵子基因普遍呈现pN/pS＜1，即受到纯化选择主导。在微生物进化过程中，纯化选择常见于必需基因或保守代谢通路（如主要能量代谢通路、DNA修复相关基因等），这些基因的突变可能会对微生物与宿主的共生平衡造成破坏，故而在微生物进化过程中被选择性清除。对铜绿假单胞菌甘油激酶
GlpK的基因拷贝进化分析表明 ，来源于不同宿主的菌株分化形成了两种
GlpK拷贝类型。从进化速率和选择压力两个维度评估其适应性进化特征，发现这两种拷贝的pN/pS均趋近于0，明确揭示了二者在进化过程中均经历了强烈的纯化选择（负向选择）。进一步扩展分析显示，尽管不同肠道定植菌种的 GlpK 基因pN/pS值存在物种特异性差异，但整体数据趋向于pN/pS显著低于1的共性趋势。跨物种一致性 佐证了纯化选择机制在微生物保守功能基因（如能量代谢相关基因）进化中的主导作用。
在纯化作用的选择下，伴随着有益突变的大量出现，一种被称为克隆干扰的达尔文选择现象就会随之发生，如图4所示。在一项早期的研究中，研究人员发现在GF小鼠中大肠杆菌菌株定植3 周后，出现突变率增加的突变体，且突变菌株较原始菌株在宿主肠道中具有明显的适应性优势，然而小鼠体内有益突变的积累使得突变菌株在次生环境的适应性降低。与单一有利突变独立出现并迅速在种群中扩散占据主导地位的简化模型不同，在实际宿主肠道微生物进化过程中多个有益突变在不同个体或亚群中独立出现后，会因竞争有限的资源或生态位而相互抑制，导致有益突变无法快速在种群中固定，在这个过程中基因选择性扫描会同时发挥作用，随着肠道环境的变化持续固定有益突变。通过全基因组测序显示，在长期进化实验中，肠道环境中大肠杆菌在一段时间内能检测到多个携带不同突变（如代谢基因
araA
recD等）的克隆，但这些突变体会因共同竞争同一肠道资源 L -阿拉伯糖而无法长期共存，其适应性增益也会因此相互抵消，最终仅有个别优势克隆能够在种群得到固定并占据主导地位 。在此过程中，克隆干扰作用能够通过进化作用优化微生物的在肠道中的适应性（如清除弱有益突变的克隆），而基因软扫则通过维持微生物群的基因多样性增强稳定性，两者的协同作用受到肠道适应性进化压力的调节，共同维持菌群的功能平衡。另一项研究发现 ，当新的大肠杆菌菌株定植于接受抗生素治疗的小鼠时，强烈的环境波动迫使微生物快速产生多种不同的生态型，单细胞转录组数据显示，抗生素治疗初期突变点在半乳糖代谢（如
gatA
gatC
gatZ的编码区或
gatY的调节区等）、外排泵（如
AcrAB）、抗生素抗性基因以及SOS响应基因（如
recA）等均有分布，这些生态型因适应性、代谢能力的差异竞争生态位，竞争过程中弱有益突变会被强有益突变淘汰，强有益突变的适应效益也会因为竞争作用被降低，呈现出在更长时间跨度才被在种群中固定的结果。因此在解析宿主肠道内微生物适应性进化的结果时，必须充分考虑克隆干扰及基因的选择性扫描所带来的连锁效应，以便更准确地理解生物进化的内在机制。
3.3遗传重组
宿主肠道内微生物种群还存在着一种特别的基因交换的方式——遗传重组，这种特别的机制可以打破前文提到的克隆干扰现象，也被认为是推动微生物在宿主肠道中快速适应性进化的关键力量。水平基因转移作为这一体系的核心机制之一在肠道微生物适应性进化过程中受到了广泛的关注，包括粒介导的基因转移、噬菌体介导的转导等，如图5所示，同时还涵盖了3 种主要的转移模式：新基因跨物种的界限的传递，这一过程在抗生素耐药性基因的扩散中得到了生动体现；同一物种内不同菌株间基因的交换，促进了遗传多样性的增加和适应性进化的加速；以及物种内部DNA序列的转移与重排，这一过程虽然不如前两者引人注目，但在微调基因表达、优化代谢途径等方面同样具有重要意义。隐性质粒PBI143广泛存在于人类肠道微生物群中，其拷贝数是之前被确定为人类肠道中最丰富的染色体外遗传元件crAssphage（一种噬菌体）的14 倍，能够在拟杆菌门中通过接合作用跨物种转移，该种质粒虽不编码明显有益的基因，但能够整合外源基因片段，如抗生素抗性或代谢相关基因，并在拟杆菌门内稳定传递从而在压力环境中增强适应性。噬菌体（如λ噬菌体）能够将宿主基因整合至自身基因组，并在感染新宿主时将其释放。研究发现，携带山梨醇代谢基因片段的噬菌体能够通过转导增强受体菌在低糖环境下的竞争优势。大肠杆菌作为一种广泛存在于人体肠道中的微生物，其大多数成员扮演着共生者的角色，对宿主健康无害。然而，这一种群中也潜藏着少数具有高度致病性的菌株，能够在特定条件下引发严重疾病。在许多以小鼠为宿主的肠道微生物进化实验中，研究人员均发现小鼠肠道中常驻大肠杆菌菌株的存在能够引导外来侵入菌株的进化轨迹发生转变，促使它们更倾向于从常驻菌株中水平获取原噬菌体元件，常驻菌能够通过原噬菌体介导的转导将代谢相关基因（如半乳糖操纵子
galETK）传递给侵入菌株，显著增强了后者的碳源竞争能力。这一现象与人类肠道微生物群的动态行为相呼应，在人类肠道中，不仅同种微生物间存在水平基因转移的现象，不同种微生物之间亦能观察到水平基因转移的发生。而以上这些进化现象，同时也证明了肠道微生物种内的相互作用也会影响菌株在宿主体内的进化。尽管目前已对水平基因转移在细菌进化中的作用有了一定认识，但关于其在单个宿主体内的具体速率、适应性效应以及与其他进化机制（如突变积累）的相互作用等方面，仍有许多未知等待探索。特别是，在宿主肠道这一特定环境中，突变与水平基因转移机制如何共同塑造细菌的进化轨迹，是一个亟待深入研究的科学问题。
综上所述，肠道微生物群的适应性进化是环境压力、遗传变异和调控网络共同作用的结果，在突变积累提供变异基础、自然选择筛选适应性表型二者的基础上，遗传重组能够突破自身突变积累的限制，形成更为多样化的强有益表型，加速基因流动和适应性进化的过程。基因组稳定维护、环境信号响应、微生物群群体行为协调及宿主-肠道微生物互作等多个层面的相互作用形成了肠道微生物群适应性进化复杂的调控网络，调控网络能够通过动态反馈调节上面这些进化力量的平衡。理解这一过程对肠道菌群稳态的调控或病原体进化的干预具有重要意义。
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结 语
本近年来，大量的实验证明了在一定的时间尺度上宿主内进化现象在肠道环境内普遍存在，因此，动物和人类的肠道能够作为天然的实验场所观察快速进化和复杂的适应性动态。然而，尽管肠道生态系统展现出其作为进化研究宝库的巨大潜力，但其中蕴含的进化规律与机制仍尚未被完全揭开。值得注意的是，不同物种在肠道内的定植过程中，呈现出了一系列相似且广泛的进化模式，如微生物群落的多样化选择以及新兴谱系的长期稳定存在及延续。这些模式不仅揭示了肠道生态系统内微生物进化的普遍趋势，也促使研究者深入思考：在何种具体条件下，以及通过何种方法或手段，能够实现对宿主肠道内进化过程的有效预测与干预？肠道微生物组的适应性进化与宿主代谢、疾病等问题的因果关系到底是怎样的？因此，未来的研究不仅需要继续深化对肠道生态系统内微生物进化机制的理解，还需积极探索新技术、新方法，以提高对宿主内进化可预测性的认识。这将有助于未来更好地利用益生菌等微生物资源，促进人类健康与疾病防治的发展。
引文格式：
赵慧, 杨昳津, 夏永军, 等. 微生物宿主肠道内的选择压力与适应性进化机制研究进展[J]. 食品科学, 2025, 46(11): 353-363. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241216-132.
ZHAO Hui, YANG Yijin, XIA Yongjun, et al. Microorganism in the host gut: selective pressure and adaptive evolutionary mechanism[J]. Food Science, 2025, 46(11): 353-363. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20241216-132.
实习编辑：杨倩；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
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