近日，南方医科大学深圳医院李欣教授团队与南方医科大学药学院陈建军教授团队合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为：Exogenous Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 induces ADAR1-driven tumor resistance against immunotherapy的文章，揭示了EB病毒介导肿瘤免疫耐受的新机制。研究不仅阐明了EB病毒如何通过“分子伪装”帮助肿瘤细胞逃避免疫系统攻击，更在此基础上成功开发出全球首款靶向EB病毒核心蛋白EBNA1的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）降解剂，为破解鼻咽癌等EBV相关恶性肿瘤的免疫治疗抵抗提供了全新策略。
新机制解析：EBNA1-ADAR1通路驱动肿瘤免疫耐受
EB病毒是鼻咽癌的主要致病因素之一。研究发现，病毒核心蛋白EBNA1可通过重塑肿瘤微环境，赋予肿瘤细胞“分子伪装”，诱导形成免疫抑制微环境，帮助肿瘤细胞逃避T细胞的识别与杀伤。“这就像病毒给肿瘤细胞披上了一件‘隐形斗篷’，让免疫系统‘视而不见’。”研究团队负责人李欣形象地比喻道，“我们的任务就是找到这件‘斗篷’的破绽，让免疫系统重新识别并清除肿瘤。”
研究团队进一步揭示，EBNA1通过形成EBNA1-IGF2BP3 -EIF4G1三元复合物，显著提升RNA 编辑酶 ADAR1 的翻译效率。ADAR1 作为肿瘤免疫调控的核心节点，其异常表达导致肿瘤细胞中双链 RNA 发生广泛的 A-to-I 编辑。这种“分子伪装”使免疫传感器无法识别危险信号，进而抑制干扰素通路的激活，形成高度免疫耐受的肿瘤微环境，最终导致肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗产生抵抗。
创新药物开发：全球首款靶向EBNA1的PROTAC降解剂
基于对EB病毒免疫耐受机制的深入解析，研究团队创新性地设计并合成了全球首款靶向EBNA1的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物——EP-1215。这种药物犹如“精准拆弹手”，能够特异性识别并结合EBNA1蛋白，通过招募E3连接酶诱导其泛素化降解，从根源上“撕下”病毒的“隐形斗篷”，让免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞。
在人源化鼻咽癌小鼠模型中，EP-1215展现出显著的效果：它不仅能够精准、高效地降解EBNA1蛋白，还能显著逆转免疫耐受状态，促进CD8+ T细胞向肿瘤浸润并增强其功能。当与PD-1抗体联合使用时，协同抗肿瘤效果尤为显著，为临床克服免疫治疗抵抗提供了极具前景的联合治疗方案。
“这就像给免疫系统重新装上‘火眼金睛’，让它能够识破病毒的伪装，实现对肿瘤的精准打击。”研究人员解释道，“PROTAC技术的应用，使我们能够靶向病毒核心蛋白进行精准干预，这是传统药物难以实现的。”
希望之光：为鼻咽癌等疾病的精准防治开辟新途径
这项重要发现建立在该团队在EBV研究的前期积累之上。早在 2024年，该团队已在《自然· 微生物学》（
Nature microbiology）发表研究，首次揭示了干扰素诱导跨膜蛋白 1 通过阻断 EBV 受体EphA2来抑制病毒感染的新机制，为理解 EBV 的感染过程提供了重要见解。
目前，这两项研究成果已系统完成相关专利布局，并在积极推进临床剂型研发，从阻断病毒感染到逆转肿瘤免疫治疗抵抗，构建了 EBV 相关肿瘤防治的完整科学框架，为鼻咽癌等疾病的精准防治开辟了新途径，充分展现了从基础研究到临床转化的创新实力。
该研究在深圳医院李欣教授、药学院教授陈建军、深圳市龙岗区耳鼻喉医院程超主任和深圳医院郭霞教授的共同指导下完成。第一作者刘长林、孙志强博士等在机制探索、实验验证和药物设计中做出了关键贡献。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02574-y
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