王曦、何元林团队发现卵母细胞衰老“刹车”蛋白，或为高龄女性生育力保护提供新策略|何元林|母细胞|王曦|生育力|蛋白

随着社会经济的发展，女性生育年龄不断推迟，而卵母细胞质量的下降是导致女性生育力随年龄增长而衰退的核心因素。然而，其背后的具体分子机制仍有待阐明。

近日，一项发表于 Science China Life Sciences 的研究为这一领域带来了新的突破。南京医科大学生殖医学与子代健康国家重点实验室研究团队发现：

Plat safeguards maternally aged oocytes against programmed cell death through activating the Erk1/2 pathway

。 Plat 基因（编码组织型纤溶酶原激活物 tPA ）在衰老卵母胞中显著下调，导致 Erk1/2 信号通路失活，进而同时激活细胞凋亡（ Apoptosis ）和铁死亡（ Ferroptosis ）两种程序性细胞死亡（ PCD ）通路，最终导致卵母细胞质量下降。更令人振奋的是，研究发现在体外补充 tPA 蛋白，可以显著改善衰老卵母细胞质量和发育潜能，为临床干预高龄女性卵子质量下降提供了极具前景的新靶点。

女性生育力在 35 岁之后开始显著下降，其主要归因于卵母细胞数量的耗竭和质量的断崖式下跌。衰老卵母细胞的形态异常（如碎片化）与其发育潜能降低和不良妊娠结局密切相关。深入探究卵母细胞衰老的分子机制，并开发有效的干预策略，已成为生殖医学领域亟待解决的重大科学问题。

亮点一：衰老卵母细胞的形态缺陷与 “ 双重 ” 程序性死亡（ PCD ）相关

研究团队首先利用单细胞转录组测序（ soRNA -seq ）技术，对年轻和衰老小鼠的卵母细胞进行了深入分析。

结果发现，衰老小鼠的卵母细胞中存在一个独特的 “ 缺陷亚群 ” （ A- Defe ），这些卵母细胞表现出明显的形态异常（如碎片化和发黑），并且完全丧失了发育至囊胚的潜能。进一步的机制分析表明，这群缺陷卵母细胞正经历着程序性细胞死亡（ PCD ）。出人意料的是，这不仅仅是传统的细胞凋亡（ Apoptosis ），还包括铁死亡（ Ferroptosis ）。功能实验证实，只有同时抑制这两种 PCD 通路，才能最大程度地逆转卵母细胞的缺陷形态。

亮点二：关键 “ 刹车 ” 蛋白 Plat/tPA 在衰老卵母细胞中显著下调

那么，是什么因素导致了衰老卵母细胞更容易发生 PCD 呢？

通过对转录组数据的深入挖掘，研究人员锁定了一个关键基因 ——Plat 。该基因在衰老和缺陷卵母细胞中表达量显著下调。 Plat 编码的 tPA 蛋白（组织型纤溶酶原激活物）在健康的 MII 期卵母细胞中本应高度表达，但随着年龄增长，其水平急剧下降。

为了进一步证实 Plat 的缺失是驱动卵母细胞衰老的核心原因，研究团队在年轻小鼠的卵母细胞中进行了基因敲低（ Plat KD ）实验。结果显示，年轻的卵母细胞在失去 Plat 保护后，完美 “ 复现 ” 了自然衰老卵母细胞的典型表型。它们不仅出现了极高的形态缺陷率（如明显的碎片化），其内部的细胞凋亡和铁死亡通路也被异常激活。这一关键的 “ 功能缺失（ Loss-of-function ） ” 证据，直接确立了 Plat 在维持卵母细胞质量中的不可或缺性。

亮点三：揭示核心机制： Plat → Erk1/2 通路 → 抑制 PCD

Plat/tPA 是如何保护卵母细胞的？研究发现， tPA 是 Erk1/2 信号通路的上游激活分子。

在年轻健康的卵母细胞中，高水平的 tPA 通过与特定的磷酸化激酶（如 Alk ）相互作用，激活 Erk1/2 通路，而 Erk1/2 通路作为细胞的 “ 生存卫士 ” ，能有效抑制细胞凋亡和铁死亡的发生。而在衰老的卵母细胞中， Plat/tPA 的缺失导致 Erk1/2 通路失活， PCD 的 “ 刹车 ” 失灵，细胞凋亡和铁死亡通路被激活，最终导致卵母细胞退化。

亮点四：补充 tPA 可显著 “ 拯救 ” 衰老卵母细胞质量

基于上述机制，研究团队提出了一个大胆的设想：既然衰老卵母细胞缺少 tPA ，那么 “ 缺啥补啥 ” 是否可行？

研究人员在衰老卵母细胞的体外成熟培养基中添加了外源的 tPA 蛋白。结果令人惊喜：

缺陷率显著降低：衰老卵母细胞的形态缺陷率（碎片化等）大幅下降，衰老卵母细胞质量显著提高。

功能全面提升： tPA 处理显著提高了卵母细胞的成熟率（ PB1 挤出率），恢复了线粒体功能，降低了 ROS 水平，并修复了异常的纺锤体形态。发育潜能恢复：最终，经过 tPA“ 拯救 ” 的衰老卵母细胞，其 ICSI 后的囊胚形成率也得到了显著提高。

总结与展望

本研究首次揭示了程序性细胞死亡（特别是细胞凋亡和铁死亡的协同作用）是导致衰老卵母细胞形态缺陷和功能丧失的重要原因。研究团队鉴定了一个全新的调控轴： Plat/tPA 通过激活 Erk1/2 信号通路，作为关键的 “ 刹车 ” 机制，保护卵母细胞免受 PCD 的影响。在衰老过程中，这一 “ 刹车 ” 机制的失灵，是卵母细胞质量下降的核心驱动因素之一。

最重要的是，该研究证实了外源补充 tPA 是一种恢复衰老卵母细胞质量的有效策略。鉴于 tPA （阿替普酶）作为一种溶栓药物已在临床广泛应用多年，其安全性和生物相容性已得到验证。这项基于小鼠模型的研究，为未来开发针对高龄女性的生育力保护新疗法提供了坚实的理论基础和极具转化潜力的临床方案。

南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室王曦教授和何元林副教授为论文共同通讯作者，南京医科大学何行思、张瀚文和王亚博士为论文共同第一作者。研究得到南京医科大学胡志斌教授的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s11427-025-3041-4

制版人：十一

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（*排名不分先后）