Cell Rep | 梅杨/黄勇/盛岳/张蕾合作揭示靶向FASN可诱导溶酶体依赖的细胞死亡，为白血病治疗提供新策略|免疫性疾病|张蕾|梅杨|白血病|盛岳|细胞系|黄勇

脂质代谢异常是多种癌症的特征之一。FASN作为脂肪酸合成的核心和限速酶，在多种实体瘤中高表达且与不良预后相关。然而，FASN在血液系统恶性肿瘤，尤其是急性髓系白血病（AML）中的具体作用尚不明确。

2026年3月4 日，来自湖南大学生命医学交叉研究院的梅杨教授团队联合合肥综合性国家科学中心大健康研究院黄勇、中南大学湘雅二医院盛岳、厦门大学张蕾在Cell Reports期刊发表了题为FASN inactivation-induced progranulin (GRN) expression promotes lysosome-dependent cell death to suppress leukemogenesis的研究论文。该研究系统揭示了脂肪酸合成酶（FASN）在AML发生发展中的关键作用，阐明了FASN可以通过调控“TFEB-GRN-溶酶体轴”影响白血病进程的机制。此外，研究团队通过点击化学技术合成了一种源自天然产物的新型FASN小分子抑制剂MS-C19，为AML治疗提供了具有潜力的候选药物。

研究团队首先分析多个AML患者队列发现， FASN 基因在AML患者中异常高表达，其高表达水平与患者总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）呈显著负相关，表明 FASN 可能是AML预后不良的风险标志物。随后，研究团队通过体内外实验对FASN在AML中的功能依赖性进行了验证。具体来说，通过shRNA敲低或CRISPR-Cas9敲除多种人AML细胞系的 FASN ，均显著抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡，并削弱其集落形成能力。在细胞异种移植和MLL-AF9原代白血病小鼠模型中， Fasn 基因缺失或敲除均显著延缓了疾病进展，减少了白血病细胞在骨髓和脾脏的浸润，降低了白血病干细胞的比例，并显著延长了小鼠的生存。此外，在条件性敲除小鼠模型中， Fasn 基因的缺失对正常造血干祖细胞（HSPCs）的功能维持与分化未产生显著影响，表明靶向FASN有望实现“精准打击”白血病细胞，同时保护正常造血功能。

为了实现通过靶向FASN来治疗AML的目的，研究团队通过点击化学法合成了平板霉素（Platensimycin, PTM）衍生物，发现化合物19（MS-C19）对白血病细胞活力具有显著的抑制作用。研究团队对MS-C19的抗白血病效果进行了评估，发现MS-C19能有效模拟基因缺失的效果，抑制AML细胞系的生长和克隆形成，诱导原代临床AML患者细胞的凋亡和分化，表明MS-C19具有抗白血病效果。

随后，研究团队对FASN 如何影响AML发生发展的机制进行了深入探索，通过分析FASN敲低以及MS-C19处理后共同变化的基因集，筛选到了溶酶体及炎症相关通路。发现当 FASN 受到抑制时，会激活转录因子EB（TFEB）。活化的TFEB进入细胞核，直接促进颗粒蛋白前体（ GRN ）基因的转录，使其表达水平上调。FASN缺失同时引发溶酶体膜通透性增加，导致溶酶体内积累的GRN等内容物泄漏，触发溶酶体依赖性细胞死亡（LDCD）。通过敲低GRN表达，可有效逆转FASN缺失所带来的抗白血病效果，进一步验证了该通路的必要性。

FASN通过 “TFEB-GRN-溶酶体轴”影响AML进展的机制

综上所述，本研究揭示了FASN在AML发生发展中的关键作用，并阐明其通过“TFEB-GRN-溶酶体轴”维持白血病细胞存活的新机制。靶向FASN可诱导溶酶体依赖性白血病细胞清除，且对正常造血系统毒性较低，为AML治疗提供了新靶点。在此基础上，团队研发的新型FASN抑制剂MS-C19表现出显著的抗白血病效果，已获得专利授权，具备临床转化潜力。

湖南大学生命医学交叉研究院/湖南中医药大学苏孟、湖南大学生命医学交叉研究院博士研究生李青林、硕士研究生吕志艺、博士研究生谢心舒为共同第一作者，湖南大学梅杨教授为最后通讯作者。研究工作得到了南华大学、湖南大学附属医院、中南大学湘雅二医院、山东大学齐鲁医院等同行的大力支持和帮助。

原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00120-8

制版人：十一

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