扩张型心肌病 ( Dilated Cardiomyopathy, DCM ) 是一种以心室扩大和收缩功 能障碍为主要特征的心肌病，导致心力衰竭、心律失常甚至猝死【1】。铁死亡 ( Ferroptosis ) 作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，近年 已被证实参与多种心脏疾病的发生发展【2】。然而， DCM 中心肌细胞发生铁死亡 的具体调控机制仍不十分清楚。
GIPC1 ( GAIP/RGS19 interacting protein C-terminus 1 ) 是一种重要的支架蛋 白，通过其 PDZ 结构域特异性识别并结合“货物”蛋白，同时招募肌球蛋白 VI ( MYO6 ) 作为分子马达，沿肌动蛋白丝实现精准的细胞内运输，在癌症、神经 系统疾病和心血管疾病中均发挥关键调控作用【3, 4】。尽管本课题组前期研究证实， 心脏特异性敲除 GIPC1 可导致小鼠心肌重构，其机制与 β1- 肾上腺素能受体蛋白 稳定性下降相关【5】。但是， GIPC1 蛋白在 DCM 发生发展中的具体作用及机制尚 不明确。
近日，来自哈尔滨医科大学杨宝峰院士 /刘宇教授课题组在Cell Death & Differentiation上 发 表 题 为GIPC1 governed ferroptosis by regulating DECR1-modulating lipid homeostasis during dilated cardiomyopathy (DCM)的研究 论文，揭示了GIPC1蛋白通过其PDZ结构域特异性结合线粒体2,4-二烯酰辅酶A还原酶( DECR1 )，并以MYO6作为分子马达，将其精准运输至线粒体；定位 于线粒体的DECR1通过调控脂肪酸β氧化及脂质过氧化平衡，维持细胞内氧化 还原稳态，从而有效抑制DCM中铁死亡的发生。
研究团队首先在 DCM 患者的心脏样本中观察到， GIPC1 的表达水平显著下 调;同时，团队利用阿霉素 ( Doxorubicin ， DOX ) 诱导在体和离体 DCM 模型， 研究发现， GIPC1 的表达水平在 DCM 模型中同样下调;这些结果提示， GIPC1 蛋白可能是参与 DCM 发生发展的重要调控因子。
为了进一步揭示 GIPC1 调控 DCM 的作用和机制，研究团队构建了心脏特异 性敲除或过表达 GIPC1 的转基因小鼠;结合蛋白质组学和脂质组学分析发现， 敲除 GIPC1 小鼠的心脏组织中，差异表达蛋白主要定位于线粒体;功能富集分 析显示，差异蛋白富集在脂肪酸代谢通路;特别是，心脏特异性敲除 GIPC1 会 抑制线粒体脂肪酸代谢，增加含多聚 不饱和脂肪酸的磷脂 ( PUFA-PLs ) 丰度， 最终促进心肌细胞发生铁死亡。体内外实验均证实， GIPC1 缺失通过促进 PUFA-PLs 积累和铁死亡加剧 DCM 小鼠的心功能障碍和心肌重塑，过表达 GIPC1 则通过抑制脂质过氧化和铁死亡改善了 DCM 小鼠的心脏功能。上述结果提示， GIPC1 通过重塑细胞内脂质代谢稳态抑制心肌细胞内发生铁死亡，进而发挥改善 DCM 的作用。
机制研究上，研究人员进行了免疫共沉淀联合质谱分析，筛选到关键的结合 分子—— DECR1 。分子对接、表面等离子共振、免疫共沉淀和免疫荧光实验均 证明， GIPC1 与 DECR1 之间存在高亲和力的相互作用 ( KD = 16.3 nM ) ； GIPC1 通过 PDZ 结构域结合 DECR1 ，以 MYO6 依赖的方式将其转运至线粒体;定位 于线粒体的 DECR1 通过抑制细胞内脂质过氧化，维持氧化还原稳态，进而有效 抑制 DCM 中铁死亡的发生。功能挽救实验进一步证实，过表达 DECR1 可显著 逆转 GIPC1 缺失引起的脂质代谢紊乱和铁死亡，进而改善 DCM 发生发展的病理 进程。
综上所述，本研究揭示了 GIPC1 蛋白通过 PDZ 结构域结合 DECR1 ，并依赖 MYO6 将其转运至线粒体，定位于线粒体内的 DECR1 通过抑制 PUFA-PLs 积累， 重塑细胞内氧化还原稳态，降低了心肌细胞对铁死亡的敏感性，为治疗 DCM 提 供了新的研究思路和治疗策略。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41418-026-01679-9
制版人：十一
参考文献
1. Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy.Lancet. 2017;390:400–14.
2. Wu X, Li Y, Zhang S, Zhou X. Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease.Theranostics.2021;11:3052–9.
3. Li T, Zhong W, Yang L, Zhao Z, Wang LI, Liu C, et al. GIPC1 promotes tumor growth and migration in gastric cancer via activating PDGFR/PI3K/AKT signaling.Oncol Res.2023;32:361–71.
4. Liu Y, Wang Y, Yang J, Xu T, Tan C, Zhang P, et al. G-alpha interacting protein interacting protein, C terminus 1 regulates epileptogenesis by increasing the expression of metabotropic glutamate receptor 7.CNS Neurosci Ther.2022;28:126-38.
5. Sun X, Han Y, Yu Y, Chen Y, Dong C, Lv Y, et al. Overexpressing of the GIPC1 protects against pathological cardiac remodelling.Eur J Pharmacol.2024;971:176488
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