SciTransl Med丨不改LNP配方，只给细胞“加个菜”：三种氨基酸让mRNA递送最高提升20倍|mrna|丝氨酸|氨基酸|精氨酸|细胞|脂质

递送领域有个几乎人人都撞过的 “ 怪现象 ” ：同一套脂质纳米粒子（LNP），在培养皿里像开了挂 —— 细胞轻松吃进去、蛋白表达飞起；可一旦搬进动物体内，效率却常常立刻 “ 打折 ” 。于是十余年来，主流解决思路几乎都指向同一个方向：把 LNP 再做得更高效一点 —— 筛脂质材料库、调配方、做组合优化【1-3】，甚至用 AI 去预测新型脂质结构【4–5】。与此同时，单细胞多组学也不断提醒我们：细胞异质性等非遗传状态会显著影响纳米颗粒摄取效率【6】。但即便如此，一个问题依然悬而未决：为什么同类细胞在体外高效、在体内却明显下降？

2026年3月12日，来自美国西北大学与芝加哥陈扎克伯格生物中心（ Biohub ）的团队（共同第一作者：陈康富、王文晗；共同通讯作者： Shana O. Kelley 、王宗杰（ Daniel Wang ））在 Science Translational Medicine 发表的题为

Amino Acid Supplementation Enhances In Vivo Efficacy of Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery and Gene Editing

的研究，选择把问题翻个面：会不会不是 LNP“ 不够强 ” ，而是体内更接近生理的代谢环境，让细胞天生就 “ 不太想吞 ” 这些颗粒？

他们给出的答案出人意料地 “ 朴素 ” ：与LNP共同给药加入三种常见氨基酸——蛋氨酸（Met）、精氨酸（Arg）、丝氨酸（Ser）——即可显著增强LNP介导的mRNA递送与表达：体外提升5–20倍，小鼠体内多给药路径下提升约8–13倍；并在小鼠肺部CRISPR递送中将单次给药编辑效率从约20–30%提升至80%以上。机制证据进一步指向：该氨基酸组合主要通过增强 CLIC （ clathrin -independent carrier ）相关内吞通路，把递送的 “ 第一道门 ” 推开。

细胞代谢状态：可能是 “ 体外高效、体内打折 ” 的隐形变量

在传统研究中， LNP 递送效率常被认为主要由纳米颗粒本身结构决定。但团队注意到：同样的 LNP 在体外细胞实验中往往表现出很高的递送效率，而在体内却明显降低（图1）。研究人员推测，这种差异可能来自细胞代谢状态的不同 —— 尤其是体外培养环境可能 “ 把细胞喂成了另一种生物学 ” 。

传统细胞培养基（如 RPMI 或 DMEM ）主要为促进细胞快速生长而设计，其代谢物浓度与人体血浆环境存在明显差异。为更贴近体内，研究团队采用人血浆模拟培养基（ Human Plasma-Like Medium,HPLM）使细胞代谢状态更接近真实体内环境 [ 7 ] 。实验结果显示，在这种更接近体内的培养条件下，细胞对 LNP 的摄取效率明显下降。

进一步的多组学分析揭示：在生理代谢环境中，多种氨基酸代谢通路被显著下调，尤其是与精氨酸、丝氨酸和蛋氨酸相关的通路变化突出。这提示：氨基酸代谢可能在调控纳米颗粒摄取过程中发挥关键作用。

图 1 ｜ HPLM 揭示生理代谢状态下 LNP 摄取 / 递送显著下降

三种氨基酸 “ 组合拳 ” ：把递送效率从 “ 掉线 ” 拉回 “ 满格 ”

为了验证 “ 氨基酸代谢限制摄取 ” 的假设，研究人员在模拟体内代谢环境的培养体系中开展功能筛选：逐一补充不同氨基酸，观察其对 LNP 递送效率的影响。结果显示，蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸三种氨基酸能够显著提升 LNP 介导的 mRNA 表达水平。

通过进一步优化浓度与组合比例，研究者开发出氨基酸组合补充体系 Amino Acid Supplement （ AAS ）（图2）。在体外实验中， AAS 可使 mRNA 表达水平提升 5–20 倍，并在多种细胞类型中呈现稳定增益。更重要的是，在作者测试范围内，这种策略并不局限于某一特定 LNP 配方或细胞类型，表现出一定的广泛适用性 —— 为 “ 即插即用 ” 提供了可能。

图 2 ｜筛选与优化得到 AAS ：体外 mRNA 表达提升 5–20 倍

机制解析： AAS 主要 “ 加速进门 ” ，并锁定 CLIC 相关内吞通路

LNP 递送成功通常涉及多个关键步骤：细胞内吞 → 内体逃逸 → mRNA 翻译。研究团队对这些环节进行解析后发现，氨基酸补充主要影响的是 LNP 进入细胞的第一步 —— 内吞（ Endocytosis ）作用。

更具体地， AAS 能够显著增强一种被称为 CLIC （ clathrin -independent carrier ）途径的细胞内吞机制。该途径近年来逐渐被认为与部分纳米颗粒摄取相关，其增强相当于为 LNP 打开一条更顺畅的 “ 侧门 ” ，从而提升进入细胞的通量，最终转化为更高水平的 mRNA 表达 / 基因编辑效率。

体内验证：多途径给药普遍增益，疾病模型疗效指标同步改善

为了验证该策略在体内是否同样有效，研究者在小鼠中进行了多种递送实验。结果显示，在肌肉注射、气管注射以及静脉注射等给药方式下，与 LNP 单独使用相比，联合 AAS 后 mRNA 表达水平提升约 8–13 倍。

进一步地，团队在急性肝损伤模型中评估治疗效果：利用 LNP 递送编码生长激素（ G rowth Hormone, GH ）的 mRNA 以促进肝脏修复。结果显示联合 AAS 后，血清 GH 水平提高约 8.6 倍，肝损伤指标显著降低，炎症水平明显改善。此外，在小鼠肺部 CRISPR 递送实验中， AAS 将单次给药编辑效率从约 20–30% 提升至约 80% 以上，这样高效的编辑水平对于需要高效率校正的肺部遗传病场景尤具想象空间。

总结与展望｜从改颗粒到调细胞，递送增强的 “ 赛道切换 ”

这项研究最值得关注的，并不仅是 “ 倍数很大 ” ，而是它提供了一种与传统纳米材料优化互补、但路径更轻量的思路：体内递送效率的门槛，未必只写在 LNP 配方里，也写在细胞的生理代谢状态里。通过 HPLM 还原体内样代谢环境，研究者把 “ 体外高效、体内掉线 ” 的现象转化为可测、可定位的代谢瓶颈；再通过系统筛选确定 Met/Arg/Ser 三氨基酸组合，并将机制落点锚定在 CLIC 相关内吞这一早期入口环节；最终在小鼠体内多给药途径、疾病模型与肺部基因编辑中完成验证，形成了一条相对闭合的证据链。

从转化角度看， AAS 策略的吸引力在于其 “ 可叠加性 ” ：它更像一个即插即用的模块，有机会直接加入现有 LNP 注射体系中，从而绕开部分 “ 配方组合爆炸 ” 的筛选泥潭；同时三种氨基酸作为成熟工业原料，药用级生产路径清晰，具备进一步开发的现实基础。

当然，走向更广泛应用仍需回答几个关键问题：

不同组织、不同疾病代谢背景下， AAS 的增益是否一致？是否存在 “ 对某些靶组织更有效 ” 的选择性？
剂量窗口、安全性边界与给药频次（尤其系统给药、多次给药）如何系统评估？
AAS 与不同 LNP 化学组成、靶向配体、免疫反应 / 炎症状态之间是否存在交互效应？
机制层面， CLIC 相关内吞的上游代谢调控节点与因果链条仍有待更深挖掘，从而为下一轮更精准的代谢 / 递送协同设计提供依据。

总体而言，这项工作为mRNA与基因编辑递送提出了一条清晰的新路线：在不推翻既有 LNP 体系的前提下，通过 “ 细胞端 ” 的代谢调控把递送入口推开。当递送问题从 “ 材料学的无穷组合 ” 部分转向 “ 生理状态的可干预变量 ” ， mRNA 药物与 CRISPR 疗法的工程化加速，或许就多了一条更快、更轻、更接近临床的通道。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adx4097

制版人：十一

参考文献

[1] Sun Y., Chatterjee S., Lian X., et al. In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice.Science, 2024. DOI: 10.1126/ science.adk 9428

[ 2]Swingle K. L., Hamilton A. G., Safford H. C., et al. Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia.Nature, 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-024-08291-2

[3] Alameh M.-G., Semon A., Bayard N. U., et al. A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection.Science, 2024. DOI: 10.1126/ science.adn 4955

[ 4]Li B., Manan R. S., Liang S.-Q., et al. Combinatorial design of nanoparticles for pulmonary mRNA delivery and genome editing.Nature Biotechnology, 2023. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01679-x

[5]Xu Y., Ma S., Cui H., et al. Deep learning powered discovery of lipid nanoparticles for mRNA delivery.Nature Communications, 2024. https://doi.org/10.1038/s41467-024-50619-z

[6] Dobrowolski C., Paunovska K., Schrader Echeverri E., et al. Nanoparticle single-cell multiomic readouts reveal that cell heterogeneity influences lipid nanoparticle-mediated messenger RNA delivery .Nature Nanotechnology, 2022. doi : 10.1038/s41565-022-01146-9

[ 7 ] Cantor J. R., Abu- Remaileh M., Kanarek N., et al. Physiologic Medium Rewires Cellular Metabolism and Reveals Uric Acid as an Endogenous Inhibitor of UMP Synthase.Cell,2017. DOI: 10.1016/j.cell.2017.03.023

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（*排名不分先后）