撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
糖尿病肾病（DN）是全球范围内导致慢性肾脏病和慢性肾功能不全的最常见病因，足细胞损伤在 DN 发生发展过程中发挥重要作用。长期以来，DN 足细胞损伤的深层机制及其靶向干预策略一直是领域内的挑战。泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为细胞内重要的蛋白质降解系统，负责细胞内 80% 以上蛋白质的降解，对维持细胞健康和蛋白质质量控制至关重要。尽管已知 UPS 功能紊乱会导致进行性足细胞损伤和蛋白尿产生，但是对于足细胞中 UPS 系统的关键成员及其维持足细胞功能的调控机制尚缺乏系统研究。
2026 年 3 月 12 日，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士、蒋松主任医师作为共同通讯作者（侯庆副研究员为论文第一作者），在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Acarbose ameliorates podocyte injury and glomerular lesions in diabetic nephropathy through USP46 activation的研究论文。
该研究揭示了足细胞中去泛素化酶USP46在维持着足细胞正常功能和调控高糖环境下足细胞损伤的关键机制；并通过严谨的药物靶点筛选与体内外功能验证，首次发现经典的口服降糖药阿卡波糖，当其给药途径从口服转变为皮下注射时，可以靶向激活足细胞 USP46，发挥非降糖依赖性的足细胞直接保护作用，并减缓肾小球硬化和降低尿蛋白水平，延缓糖尿病肾病（DN）进展。
该研究不仅深化了对 DN 足细胞损伤分子机制的理解，更重要的是，成功验证了靶向 USP46 这一新靶点的治疗潜力，为 DN 临床治疗提供了具有前景的新手段。
在这项最新研究中，研究团队首先利用两个独立的 DN 队列肾小球转录组数据分析，发现 USP46 的基因表达水平与患者肾功能呈显著正相关，与 24 小时蛋白尿水平呈显著负相关。USP46 主要富集表达于正常肾脏足细胞，其在 DN 患者足细胞中表达量显著下降。
为探究 USP46 病理生理功能，研究团队构建了足细胞特异性 Usp46 敲除小鼠（Usp46PKO小鼠），结果发现该小鼠出现自发性白蛋白尿和轻度足突融合。此外，与高血糖的对照小鼠相比，高血糖的 Usp46PKO小鼠表现出更为严重的白蛋白尿以及肾小球系膜基质扩张、基底膜增厚和足细胞数量丢失等典型的人类 DN 病理表型。这提示了 USP46 是维持足细胞结构和功能完整性的关键分子，也证实了高糖诱导的足细胞 USP46 表达下降是介导肾小球硬化和肾脏损伤发生发展的关键因素。
体外研究发现，在足细胞中敲低 USP46 后，细胞内泛素修饰蛋白大量堆积，核周区域可见显著的蛋白聚集体形成。通过蛋白质谱与免疫荧光鉴定，进一步明确了这些聚集体主要为 TDP-43 蛋白。值得注意的是，这一病理特征同样在糖尿病小鼠模型及 DN 患者肾组织足细胞中被观察到，提示糖尿病状态下的足细胞损伤可能具有与神经退行性疾病类似的毒性蛋白质病（Proteinopathy）特征。进一步机制研究显示，在正常生理条件下，TDP-43 主要定位于足细胞核内。而在 USP46 缺失或高糖环境下，TDP-43 发生明显的胞质异常转位与聚集，并伴随自噬相关蛋白 TAX1BP1 及溶酶体表达的上调。过表达 USP46 则可显著抑制高糖诱导的 TDP-43 胞质异常定位与聚集，并恢复 TAX1BP1 及溶酶体的正常表达水平。通过点突变实验，研究团队证实 USP46 与 TDP-43 存在相互作用，在特异性地去除 TDP-43 第 97 位赖氨酸位点上的 K63 连接型多聚泛素化链后，可以维持 TDP-43 在足细胞中的正常核定位。这一发现揭示了 USP46 在维持足细胞蛋白稳态中的关键作用，并为 DN 治疗提供了潜在新靶点。
USP46 维持足细胞功能的机制图
为寻找靶向 USP46 的 DN 干预药物，研究团队基于 USP46 发挥酶活的关键机制进行了药物筛选。因 USP46 活性依赖其与配体 WDR20 和 WDR48 的相互作用，研究团队特异性的针对两者互作界面进行了虚拟筛选，并发现目前经典的口服降糖药物——阿卡波糖可以高亲和力地同时结合到 USP46 与 WDR20 和 WDR48 的激活界面。表面等离子体共振实验进一步证实了阿卡波糖与 USP46 蛋白之间存在强结合力。体外利用阿卡波糖处理足细胞，不仅可以显著上调 USP46 蛋白水平，并可有效抑制高糖诱导的 TDP-43 胞质聚集和足细胞标志物 WT1 的下降，提示阿卡波糖具有直接改善高糖诱导的足细胞损伤作用。
阿卡波糖作为一种临床常用的 α-葡萄糖苷酶抑制剂类口服降糖药，其核心作用机制是通过延缓肠道内糖类的分解与吸收，实现降低餐后血糖、稳定血糖波动的效果，尚无研究证实其具有直接的足细胞保护作用。因此，为了观察阿卡波糖对足细胞的保护作用是否依赖于其口服后的降糖效应，研究团队比较了口服和皮下注射阿卡波糖两种方式对 db/db 小鼠血糖和肾脏病理损伤的影响。结果显示，口服阿卡波糖虽然可以控制 db/db 小鼠血糖，但其在肾脏中的药物分布浓度极低，无法发挥足细胞损伤保护作用；而皮下注射阿卡波糖，可以显著提升其在肾脏中的药物浓度，且不会影响小鼠血糖水平，并可以通过剂量依赖性的方式降低小鼠尿白蛋白尿和血清肌酐水平，改善足突融合和系膜扩张，恢复足细胞中 USP46 和 WT1 的表达。最关键的是，在足细胞特异性敲除 USP46 的小鼠中，皮下注射阿卡波糖的肾脏保护作用完全消失，证明了皮下注射阿卡波糖可以通过非降糖依赖的方式，直接激活足细胞内USP46，发挥独立的足细胞损伤保护作用。
综上所述，该研究首次系统阐释了 USP46 维持足细胞功能和参与 DN 发生的关键机制。值得关注的是，该研究还首次验证了阿卡波糖可作为 USP46 激动剂，直接激活足细胞内 USP46，介导非降糖依赖途径的足细胞损伤保护作用。这一发现不仅为 DN 患者提供了肾脏保护新药物，拓展了阿卡波糖的临床应用价值，并有望被应用于其他类型慢性肾脏疾病的治疗。同时，研究也证实了靶向泛素-蛋白酶体系统（UPS）中关键分子可以发挥稳定足细胞功能的作用，为开发新的靶向 USP 系统的肾脏疾病治疗药物提供了重要研发思路。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads4585
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