染色体替换模型（chromosome substitution strains,CSS）是解析复杂性状与染色体功能的重要工具【1,2】，但传统方法依赖多代回交，周期漫长且几乎局限于同种系统。更具挑战性的问题是： 染色体是否可以跨物种稳定替换，并维持正常细胞与个体功能？
2026 年 3 月 9 日， 中国农业科学院深圳农业基因组研究所 左二伟 团队 与美国德克萨斯大学西南医学中心 吴军 团队合作 在 Protein & Cell 发表了文章
A Programmable Platform Enabling Targeted Chromosome Substitution and Cross-Species Stability Profiling， 开发了 一套新的 特异性 染色体替换平台（TEAM, Targeted chromosome Elimination And Microcell-mediated chromosome transfer） ，首次在小鼠中实现了Y染色体的精准替换，并系统比较了小鼠Y染色体与人类Y染色体在小鼠体内的稳定性差异该项研究成果发表于 TEAM平台整合了两项关键技术：首先利用CRISPR/Cas9实现内源 Y 染色体 特异性 清除；随后通过微细胞介导染色体转移MMCT），将供体来源的完整Y染色体导入受体胚胎干细胞。该策略避免了传统CSS对多代育种和重组筛选的依赖，实现了染色体尺度的可编程替换（图1）
作为概念验证，研究人员首先将一条来自DBA/2品系的小鼠Y染色体替换进C57BL/6背景胚胎干细胞中。替换后的细胞保持正常核型和多能性，并成功通过四倍体补偿发育为健康成年雄鼠。尽管MMCT过程中存在一定DNA损伤和片段缺失，但替换后的鼠Y染色体在体内长期稳定，提示TEAM平台在同种染色体替换中具有良好兼容性与发育安全性。
随后，研究团队将人类胚胎干细胞来源的Y染色体转移至小鼠Y缺失胚胎干细胞中。结果显示，人类Y染色体能够在体外被成功转移并短期维持，且其多个基因在小鼠细胞中可被正常转录。然而，与小鼠Y染色体形成鲜明对比的是，人类Y染色体在细胞传代过程中快速丢失，在体内则表现为明显的组织嵌合性、结构重排与进行性损伤。
为解析人类Y染色体在小鼠中的失稳机制，研究团队系统分析了其着丝粒结构与蛋白组装状态。结果发现，人类Y染色体在小鼠细胞中表现出显著降低的CENP-A加载水平，部分染色体甚至完全缺失CENP-A信号，并伴随频繁的分离错误、微核形成与染色体重排。相比之下，内源小鼠Y染色体维持稳定的着丝粒结构和分离行为。这一现象提示着丝粒不兼容性是跨物种染色体替换的核心限制因素。
图 1 . TEAM平台实现染色体替换
本 研究建立了TEAM这一可扩展的染色体替换平台，实现了首次跨物种整条染色体替换实验，并系统揭示了人类Y染色体在小鼠体内失稳的分子机制。结果表明，染色体工程的关键挑战不只是“是否能够转移”，而在于“是否能够被宿主细胞系统稳定识别与维持”。 着丝粒兼容性由此成为跨物种染色体工程、人工染色体设计与合成基因组研究中不可回避的核心生物学约束。
值得注意的是，近期发表 于 Science 的研究同样报道了人类染色体在不同细胞系统中的转移与操控，为染色体工程提供了新的技术框架【3】。两项研究在研究目标和技术路线方面既有联系，也各具特色。在技术层面，该
Science研究的优势在于：研究者利用外源合成DNA对人类染色体特定区域进行精准替换，实现了对整条染色体的高精度工程化操作。同时，该研究还在人类细胞与小鼠细胞中系统分析了染色体端粒长度变化，揭示了不同细胞环境对端粒维持的影响。
与之相辅相成 ，本研究 则进一步从染色体稳定性机制的角度展开，系统 比较同种与异种染色体替换后的表现， 揭示 了跨物种染色体在宿主细胞中逐渐失稳的重要原因。 除此以外 ，本研究不仅在体外细胞系统中开展实验，还在小鼠体内（ in vivo ）系统评估了染色体替换后的稳定性及潜在表型影响，从而提供了跨层级的功能验证。
因此，如果说
Science的研究展示了如何精准操控染色体，那么本研究则进一步回答了另一个关键问题： 为什么某些染色体在跨物种环境中难以被稳定维持。 这两项研究从技术创新与生物学机制两个不同维度，共同推动了染色体工程与跨物种基因组研究的发展。
中国农业科学院 深圳 农业基因组所左二伟研究员和 美国德克萨斯大学西南医学中心吴军教授 为 论文 共同通讯作者，中国农业科学院 深圳 农业基因组所 博士后石磊 、 博士研究生杨霞丽 、 博士研究生吴明第 、 硕士研究生赵成业 为 论文 共同第一作者。
https://doi.org/10.1093/procel/pwag010
制版人： 十一
参考文献
1 Nadeau, J. H., Singer, J. B., Matin, A. & Lander, E. S. Analysing complex genetic traits with chromosome substitution strains.Nature Genetics24, 221-225, doi:10.1038/73427 (2000).
2 Wijnen, C. L. et al. A complete chromosome substitution mapping panel reveals genome-wide epistasis in Arabidopsis.Heredity133, 198-205, doi:10.1038/s41437-024-00705-1 (2024).
3 Petris, G. et al. High-fidelity human chromosome transfer and elimination.Science390, 1038-1043, doi:10.1126/science.adv9797 (2025).
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