小细胞肺癌怎么治？专家一次讲清分期、手术、免疫与新药|免疫|全国肿瘤|小细胞|放疗|治疗|肺癌

整理者：雨过天晴

审核人：曲文书教授、包大包

快速阅读指引：

共性问题科普（约4300字，阅读约10分钟）

第1问：如何界定局限期/广泛期？

第2问：哪些患者有手术机会？术后如何治疗？

第3-4问：分子分型有价值吗？预防性脑照射还做不做？

第5问：小细胞肺癌有必要做基因检测吗？

第6问：一线治疗能否联合抗血管药物？适合哪些人？

第7-8问：芦比替定、ADC新药疗效如何？

在线答疑解惑（约2300字，阅读约5分钟）

5个真实患者案例，涵盖放化疗后维持、高龄患者管理、混合病理类型、骨转移止痛、免疫治疗后复发等典型问题。

近年来，小细胞肺癌的治疗格局已经发生巨大变化。免疫治疗重塑了广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著延长了患者的生存期。此外，还有更多的治疗策略和新型药物也在不断涌现，展现出了惊艳疗效。

3月10日，与癌共舞论坛特邀南京天印山医院胸部肿瘤中心曲文书教授，为大家带来一场主题为“小细胞肺癌治疗的变革与突破”的科普讲座，针对小细胞肺癌的治疗策略、用药选择等核心内容进行详细讲解。小编特整理出此次科普的精华内容，供读者参考。

共性问题科普

问：局限期和广泛期应该怎样界定？需要基于哪些因素来进行分期？

曲文书教授：肺癌的精准分期是制定后续治疗方案的核心依据，临床常用的局限期、广泛期划分，是依据美国退伍军人肺癌协会（VALG）制定的二期分期法。

局限期指肿瘤病灶局限于一侧胸腔，且病变范围可被纳入一个放射野内，解剖学上涵盖一侧胸腔、对侧纵隔肺门及前斜角肌、锁骨上区域淋巴结；需注意，合并恶性胸腔积液、心包积液的情况，不属于局限期范畴。由于小细胞肺癌恶性程度偏高，首次确诊时局限期患者占比不足三分之一，这类患者整体病情相对可控，经系统规范治疗后预后较好，部分患者存在治愈可能。病灶超出上述局限期范围的，均归为广泛期，临床常见远处转移部位包括脑部、骨骼、肝脏、肾上腺及肺内转移。广泛期患者整体预后远差于局限期，治疗核心目标以延长患者生存期、提升生活质量为主。

除VALG二期分期法外，临床还常用TNM分期系统，该分期划分更为细致，临床通常将两种分期方式结合使用：TNM分期中Ⅰ-Ⅲ期对应局限期，Ⅳ期则对应广泛期。

问：具体哪些类型的小细胞肺癌患者还有手术机会？术后辅助治疗手段应该如何规划？

曲文书教授：相较于非小细胞肺癌，小细胞肺癌的手术适用范围更窄。结合2026版《小细胞肺癌临床诊治专家共识》，手术并非绝大多数局限期小细胞肺癌的首选推荐，仅适用于极少数经严格筛选的早期亚型患者。

根据NCCN指南标准，符合手术条件的核心人群为TNM分期中T1-T2N0M0（Ⅰ期至ⅡA期）患者，这类人群占比极低，不足5%。术前必须完成规范分期评估，重点排查纵隔淋巴结隐匿转移，可通过胸腔镜、纵隔镜、EBUS等手段完成病理评估；影像学检查优先推荐全身PET-CT，相比传统CT、磁共振，PET-CT能大幅提升分期精准度，数据显示，传统影像学判定为局限期的患者中，近20%经PET-CT可确诊为广泛期，约7%原判定为广泛期的患者可降期至局限期，同时需额外排查颅脑等常见转移部位。

ⅡB期至ⅢA期局限期患者的手术治疗目前仍存争议，该分期范围首选同步放化疗；局晚期患者经新辅助治疗降期缩瘤后，是否可行手术切除暂无可靠循证依据，专家共识建议通过前瞻性RCT研究进一步探索。此外，手术决策还需结合患者身体状况、手术风险等综合因素判断。

术后辅助治疗方面，符合手术指征的患者，常规推荐4-6周期EP方案辅助化疗，方案需个体化调整。针对T1-T2N0M0患者，术后是否联合放疗尚无统一定论，仍需临床研究验证；若术后淋巴结阳性（N1、N2转移），指南明确推荐辅助放疗，其中N1转移患者放疗获益已得到初步证实，仍需进一步数据完善。

手术切缘状态也决定后续方案，R0切除（完整切除）患者按常规辅助方案进行，R1、R2切除（切缘阳性）患者，除术后同步放化疗外，可参考ADRIATIC研究模式，联合免疫维持治疗。

近年来小细胞肺癌治疗领域新药不断涌现，免疫治疗等创新方案已从后线推进至一线，未来有望进一步拓展至围手术期治疗，相关临床进展值得持续关注。

问：什么是小细胞肺癌的分子生物学分类？对后续的治疗是否具有指导价值？

曲文书教授：小细胞肺癌的基因检测并未像肺腺癌等非小细胞肺癌一样，成为确诊后的常规广泛推荐项目。一方面是因为目前小细胞肺癌的标准治疗仍以化疗、放疗、免疫治疗为主，另一方面传统认知认为，小细胞肺癌属于缺乏明确驱动基因的肿瘤，这也是其靶向治疗机会偏少的核心原因。

但现有研究证实，小细胞肺癌其实是驱动基因高度异质性的肿瘤，学界也一直在探索其分子分型，以期实现精准治疗。2019年学界提出了经典的小细胞肺癌分子分型，依据神经内分泌传导通路相关因子，将其分为A型、N型、P型、Y型四大类；2024年国内专家也基于组学数据，提出了全新的四分型体系（nmf1、nmf2、nmf3和nmf4）。

各类分子分型都有对应的独特生物学特征和潜在靶点，核心目的就是为后续个体化、精准化治疗提供依据，这类分子生物学分类，对小细胞肺癌后续治疗方案的细化和创新，具备明确的指导价值，也是未来突破小细胞肺癌治疗瓶颈的重要方向。

问：哪些类型的小细胞肺癌患者需要进行预防性脑照射？如何让预防性脑照射更加“个体化”？

曲文书教授：颅脑转移是小细胞肺癌最常见的远处转移部位之一，这类肿瘤前期治疗往往有效，但短期内容易复发转移，也是广泛期患者预后偏差的关键原因，预防性脑照射（PCI）也曾是临床重要的综合治疗手段。多项研究及Meta分析证实，放化疗后达到完全缓解（CR）的局限期小细胞肺癌患者，接受PCI后可显著提升2年、3年乃至5年总生存期。

但PCI并非适用于所有患者，需严格筛选适用人群。早期术后患者（如T1-T2N0M0）脑转移风险偏低，五年脑转移发生率不足10%，目前不推荐常规行PCI；高龄患者、身体状态无法耐受放疗，以及术前已存在神经认知功能障碍的患者，临床也不积极推荐预防性脑照射。

随着诊疗技术升级，传统全脑预防性放疗正逐步被精准分层、个体化治疗策略替代。一方面，高分辨率颅脑磁共振广泛应用，可精准检出既往无法发现的微小转移灶，临床治疗策略也从“盲目预防”转为“精准监测+积极干预”，多项回顾性研究显示，常规密切颅脑影像学监测，与PCI相比虽能降低脑转移风险，但未带来明确总生存期获益，因此目前更提倡对未行PCI的高危患者，加强定期磁共振监测。另一方面，系统药物治疗疗效大幅提升，化疗联合免疫、双抗ADC等创新疗法应用，已显著降低患者脑转移发生率，部分基线合并脑转移的患者，经系统治疗后脑转移缓解率可观，进一步弱化了常规PCI的必要性。

同时放疗技术也向精准化演进，立体定向放疗、海马保护性全脑放疗等新技术，能在控制肿瘤风险的同时，最大程度减少正常脑组织损伤，大幅降低神经认知功能受损风险，更好保障患者长期生活质量。

整体而言，预防性脑照射不会完全退出临床，而是逐步演变为高度个体化的选择，主要适用于颅脑磁共振确认无转移、但经评估属于脑转移高风险的人群，且临床会优先选用精准放疗技术，兼顾疗效与生活质量，相关前瞻性研究也在持续开展。

问：小细胞肺癌是否有必要进行基因检测？具备哪些临床特征的患者建议进行基因检测？

曲文书教授：目前小细胞肺癌并未像肺腺癌一样，确诊后极力推荐完善基因检测，核心原因有两点，一是现有标准化疗、放疗、免疫联合治疗，无需基因检测指导；二是小细胞肺癌高度异质、缺乏普遍明确的驱动基因，这也是其难治、预后差的原因之一，因此基因检测暂未全面推广。但靶向治疗疗效确切、毒副反应可控，口服制剂更便捷，临床一直倡导有靶打靶。随着精准治疗理念推进，未来结合分子分型、靶点检测开展精准治疗是必然趋势，目前虽不推荐所有患者常规检测，但特殊亚型、传统治疗效果不佳、存在罕见临床特征的患者，可针对性完善基因检测，寻找靶向治疗机会。

问：对于广泛期的一线治疗，除了“免疫+铂类化疗”，还有“贝莫苏拜单抗+安罗替尼+铂类化疗”方案，哪类患者建议在一线治疗增加抗血管药物？

曲文书教授：已有多项权威研究已证实，免疫联合化疗是广泛期小细胞肺癌一线治疗的标准方案，但该方案的中位无进展生存期仅为五个月左右，远无法满足临床需求，因此学界一直在探索更优化的联合治疗模式。

ETER701研究（安罗替尼+贝莫苏拜单抗+依托泊苷+卡铂）就在免疫联合化疗的基础上，一线联合抗血管药物安罗替尼，后续采用免疫联合抗血管维持治疗，这项四药联合方案取得了突破性疗效，中位无进展生存期接近7个月，中位总生存期达19.3个月，创下目前广泛期小细胞肺癌一线治疗的生存新高，相比传统化疗，两项核心生存数据分别延长3个月和7个月以上。但高疗效往往伴随更高的治疗风险，该研究中三级及以上严重不良反应发生率超90%，说明这种强化联合方案并非适用于所有患者，临床需严格权衡获益与风险，精准筛选适用人群。

适合一线联合抗血管药物的患者，需满足以下核心条件：首先体力状态良好，ECOG评分0-1分；其次器官储备功能充足，骨髓、肝肾功能正常，能够耐受强化治疗；同时结合安罗替尼抗血管生成的药理特性，需排除高出血风险人群，即肿瘤未侵犯大血管、近期无咯血症状，且血压控制平稳，无难以控制的高血压或严重基础心血管疾病。反之，体质较差、血压控制不佳、合并严重心脑血管疾病、肾功能不全或高出血风险的患者，选择这类多药联合方案需极度谨慎。除此之外，制定方案时还需兼顾治疗经济性、长期用药的毒副反应管控，以及药物可及性等多重因素，最终实现个体化治疗。

问：是否可以采用芦比替定代替免疫抑制剂，进行巩固维持治疗？

曲文书教授：芦比替定能否替代免疫抑制剂用于巩固维持治疗，需结合现有临床研究数据与药物特性综合判断，目前相关探索主要从二线治疗延伸至维持治疗阶段。

现有两项关键研究为临床提供了重要参考：一项是芦比替定联合帕博利珠单抗的LUPER研究，数据显示二者联合客观缓解率近50%，证实芦比替定与免疫治疗存在协同作用，且亚组分析提示，铂类敏感患者获益更为突出，中位总生存期可达16个月，铂类耐药患者疗效则相对有限，中位无进展生存期仅7个月左右，该研究主要为铂类敏感二线患者提供了精准联合方案，并非普适性标准方案；另一项是芦比替定联合阿替利珠单抗的2SMALL研究，Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示客观缓解率达67%，中位总生存期10.5个月，疗效表现优异。基于上述研究成果，目前针对芦比替定联合免疫的IMforte研究也在小细胞肺癌一线维持治疗中取得阳性结果，未来将为一线维持治疗提供更扎实的循证依据，但这并不意味着芦比替定可直接替代免疫抑制剂单药用于维持治疗。

此外，芦比替定属于化疗药物，核心毒副反应为骨髓抑制，易出现白细胞、血小板降低，用于长期维持治疗时，需重点关注骨髓毒性管控，治疗期间要强化血常规监测，还可根据患者耐受情况适当延长给药间隔，综合权衡疗效与安全性，目前临床仍不推荐直接用芦比替定替代免疫抑制剂单药维持，需结合患者耐药类型、体质状态、耐受情况个体化选择。

问：针对DLL3、B7-H3等靶点的ADC药物，近年来在小细胞肺癌领域备受关注，它们的具体疗效如何？

曲文书教授：尽管化疗联合免疫已成为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗，但患者总生存期仍有较大提升空间，因此针对DLL3、B7-H3等靶点的ADC药物这类新型疗法，成为临床重点探索方向，相关临床试验也在稳步推进，针对SEZ6等神经内分泌靶点的新药研发也在同步开展。

目前这类ADC药物的临床数据，多集中在二线及后线治疗阶段，部分药物已在后线治疗中展现出可观的抗肿瘤活性；同时，相关研究也在逐步向一线及维持治疗阶段拓展，核心目标是通过优化治疗布局，进一步延长患者总生存期。

当前小细胞肺癌一线治疗的核心突破点，集中在维持治疗阶段的方案升级，主流方向是在单药免疫维持的基础上，联合抗血管药物、芦比替定、塔拉妥单抗等，将原本获批用于二线的新药前移至一线使用，以此拉长无进展生存期，最终实现总生存期的提升。

需要注意的是，多药联合方案在追求疗效突破的同时，不良反应风险也会相应增加，临床除了关注生存获益，更要兼顾患者生活质量。后续研发与临床应用的核心，是在保证疗效的前提下，合理搭配治疗方案、管控药物毒副反应，平衡获益与安全性，这也是小细胞肺癌精准治疗的核心探索方向。

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问：患者为局限期小细胞肺癌，目前刚结束放化疗，后续如何制定维持治疗方案？如果是采用免疫维持治疗，在用药满两年后是否可以停药？

曲文书教授：同步放化疗是局限期小细胞肺癌的标准治疗，多项大型临床研究证实，放化疗后序贯免疫维持治疗，可带来显著生存获益。2024年更新数据显示，度伐利尤单抗维持治疗，可将三年总生存率从33%提升至47%，降低24%死亡风险，其他PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究也证实，免疫维持可延长无进展生存期，提升两年总生存率10%-15%，目前局限期患者放化疗后，推荐序贯免疫维持治疗，其他新型方案仍在探索中。免疫维持治疗时长方面，临床试验设计为用药至疾病进展或不可耐受毒副反应，临床专家共识推荐至少使用2年，区别于传统辅助治疗1年的时长，研究证实用药时长延长，生存获益更高，用药满2年后是否停药，需结合患者病情、耐受情况、复查结果综合判断，并非固定必须停药。

问：患者为小细胞肺癌，79岁，化疗方案为洛铂+依托泊苷口服胶囊，每次化疗后，血小板总会严重下降，必须服用升血小板胶囊才能勉强正常。请问，是否可以联合曲拉西利？

曲文书教授：老老年患者、骨髓储备差（如合并骨转移）的小细胞肺癌患者，治疗期间需谨慎选择方案、把控剂量，做好不良反应预防，这类患者化疗后易出现严重骨髓抑制，临床较为常见。针对该患者情况，化疗前联合使用曲拉西利有充分循证依据，且被指南推荐，适用于骨髓储备差、易出现重度骨髓抑制的人群。临床真实世界应用证实，曲拉西利可起到骨髓保护作用，减轻血小板下降等骨髓毒性，保障化疗剂量稳定和治疗持续性，避免因骨髓抑制中断治疗，在保证安全性的同时，维持抗肿瘤疗效。

问：局限期小细胞肺癌，ⅢA期，有同侧纵隔和肺门淋巴结转移，术前化疗2次（未加免疫），术后大病理显示5%癌细胞残留，淋巴结全部为阴性，R0切除。请问，术后应如何辅助治疗？

曲文书教授：术后辅助治疗需结合术前分期、治疗反应及术后病理综合制定。早期T1-T2N0M0患者术后更推荐辅助化疗，同时结合淋巴结引流情况判断是否放疗，手术切缘状态也决定后续方案，R0、R1/R2切除的后续治疗方案不同，可参考相关研究结果决定是否联合免疫维持。由于该患者术前详细分期、影像学评估等资料不够全面，暂无法给出全面方案，核心需结合术前淋巴结情况、手术清扫范围等，综合制定术后放化疗及免疫维持方案。

问：患者为腺鳞癌，服用伏美替尼一年，根治性手术病理显示10%小细胞、75%腺、15%鳞，分期pT2N1b，存在RB1和tp53突变。目前已经化疗四期，是否还需要继续服用伏美替尼？

曲文书教授：该患者初始存在EGFR突变，服用伏美替尼治疗后出现耐药，术后病理提示腺癌、鳞癌、小细胞肺癌混合成分，同时合并RB1、TP53共突变，后续是否继续服用伏美替尼，需结合临床指南与患者实际病情综合判断。临床选择靶向药后续方案，需重点评估肿瘤进展模式，若为寡进展，推荐在继续口服EGFR靶向药的基础上，联合化疗等其他治疗手段，该患者存在EGFR突变合并多组织成分、多基因共突变，也适用这类联合治疗思路。这类混合病理类型在临床较为常见，非小细胞肺癌本身存在腺鳞混合亚型，EGFR敏感突变腺癌经靶向治疗后，敏感腺癌成分凋亡，小细胞、鳞癌等成分占比会逐渐升高，部分患者还会出现组织类型转化。这类治疗后转化为小细胞肺癌的患者，治疗难度远高于原发性小细胞肺癌，现有治疗手段疗效欠佳，对常规化疗药物敏感度偏低，属于临床棘手病例，后续相关前瞻性研究，有望为这类特殊人群提供更充分的循证医学依据。

问：患者四年前确诊肺鳞癌晚期，卡铂化疗一次，白紫加替雷利珠单抗，因副作用大而停药，服用蒙药维持4年，去年年底复查出现脑转移、肿隔淋巴结转移，目前胸部、脖子、后背出现疼痛。医生给出的方案为化疗联合免疫。请问，应该优先化疗还是放疗？哪种方法可以止疼？

曲文书教授：患者当前胸部、颈部及后背疼痛，核心诱因是肿瘤局部侵犯、转移相关，建议先完善骨扫描检查，排查是否存在骨侵犯，明确疼痛根源。止痛治疗需遵循阶梯化原则，优先根据疼痛评分，选用口服止痛药物，可联合神经止痛、抗炎止痛类药物，也可搭配透皮贴剂等外用剂型，以口服便捷给药为主；若常规药物止痛效果不佳，可采用神经阻断、皮下镇痛等进阶手段。局部放疗属于对症止痛的有效方式，适合疼痛部位局限、单一转移灶引发的剧烈疼痛，比如局部骨转移严重影响睡眠和生活质量，可在口服药物基础上联合局部姑息性放疗，止痛效果较为显著；若是全身多处广泛性疼痛，仍以全身药物止痛为主。治疗优先级上，不建议单纯优先化疗或放疗，患者已出现脑转移、纵隔淋巴结转移，属于全身多发转移，体质允许的前提下，首选医生建议的化疗联合免疫的全身系统治疗，从根源上控制肿瘤、缩小病灶，才能从根本上缓解疼痛，避免单纯止痛治标不治本；局部放疗可作为对症辅助手段，针对剧烈疼痛部位联合使用，兼顾全身抗肿瘤与局部止痛。

问：患者为67岁男性，广泛期小细胞肺癌，一线斯鲁利单抗+EC方案六周期后，单免疫维持16个月，近期发现纵隔淋巴结复发，重返一线方案加胸部局部放疗。请问，后续如何维持治疗？是否需要换PD-L1免疫抑制剂（斯鲁利单抗已经满2年）？是否需要增加安罗替尼？

曲文书教授：该患者的核心问题是免疫跨线治疗的选择，结合现有循证医学数据，广泛期小细胞肺癌后线不常规推荐免疫跨线治疗。一线采用免化联合后病情进展，后续方案需结合进展模式，优先更换非免疫类、作用机制不同的药物，如塔拉妥单抗、芦比替定，而非更换PD-L1抑制剂。二线免疫联合化疗或抗血管治疗的获益数据，多针对一线未使用过免疫的患者，已有相关研究证实这类人群二线联合方案有效，但不适用于该患者的情况。小细胞肺癌高度异质、进展快，后续维持治疗核心是更换全新作用机制的药物，争取延长总生存期，为后续接受新药治疗创造机会。关于加用安罗替尼，需结合患者体力状态、耐受情况及不良反应风险综合判断，不盲目联合，优先选择循证依据更充分的单药或全新机制方案，避免无效的免疫跨线用药。

结束语

在直播最后，曲文书教授表示，科普时间有限，与患者相聚的时间总是短暂，如果大家还有其他问题想要进一步交流咨询，欢迎到线下沟通。感谢各位患者的关注与支持。