近日，Aging Cell上发表了题为：Acceleration of Lactate Uptake and Utilization Contributes to Neuroprotective Action of FGF21 Involved in Naturally Aging Mice的文章。探讨了FGF21是否通过加速大脑乳酸穿梭和利用改善小鼠学习记忆能力并研究其作用机制，为衰老相关认知障碍提供新的靶点。

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衰老模型取自 20 月龄自然衰老小鼠，通过连续 4 周腹腔注射 FGF21 （ 1mg/kg ）的方式构建 FGF21 治疗动物模型， RT-PCR 检测 mRNA 水平，免疫印迹、免疫组化分析不同组别蛋白表达情况，免疫荧光共染分析蛋白共定位，通过 Morris 水迷宫评估小鼠学习记忆能力。脑立体定位注射腺病毒构建 FGF21 与单羧酸转运体 2 （ MCT2 ）特异性敲低动物模型。通过连续 10 周腹腔注射 L- 乳酸（ 1g/kg ）构建乳酸蓄积小鼠模型。

在自然衰老模型中， FGF21 表达升高，乳酸穿梭加速。在外源性 FGF21 给药衰老模型中， FGF21 能改善衰老所致的认知损伤，并且能通过 PI3K-mTOR 信号通路增加细胞膜上 MCT2 的表达，进一步加速乳酸穿梭，减少细胞外乳酸蓄积。在乳酸蓄积模型和糖尿病等疾病状态下，细胞外乳酸蓄积会通过 HCA1 受体阻碍 PKA-CREB 和 MAPK 磷酸化信号通路激活，抑制即早基因 Arc 、 c-Fos 转录，加剧认知损伤。

FGF21 主要通过增加 MCT2 在细胞膜上的表达加速乳酸穿梭，从而增强神经元对乳酸的摄取利用能力，减轻细胞外乳酸蓄积，改善脑能量代谢稳态，对抗衰老氧化应激及其引起的神经元凋亡，从而改善小鼠学习记忆能力。

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70423

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