Nat Commun丨金颖团队揭示内源性VEGF信号通路是始发态人胚胎干细胞多能性的守护者|vegf|信号|内源性|多能性|通路|金颖

人胚胎干细胞（ hESC ）具有无限自我更新（ self-renewal ）和多能性（ pluripotency ）两大特性，是研究人类早期胚胎发育和人类疾病的重要工具。然而， hESC 特性的分子调控机制尚未被完全阐明。目前，已知外源性生长因子（如 bFGF 、 TGF-β ）对维持始发态（ primed ） hESC 多能性至关重要。然而，对所需的内源性信号通路却鲜有探索。

近日，上海交通大学医学院 / 中科院上海营养与健康研究所金颖团队在 Nature Communications 杂志发表题为 Endogenous VEGF signaling acts as a guardian of human primed pluripotency 的研究论文，首次揭示了内源性 VEGF 信号通路作为 “ 守护者 ” 在维持始发态 hESC 多能性中的关键作用，并阐明了其通过激活多能干细胞核心转录因子 NANOG 表达和抑制 BMP 信号通路维持 hESC 自我更新和阻止胚外滋养层分化的分子机制。

研究团队通过对小分子抑制剂的筛选，发现 VEGF 受体（ VEGF R ）抑制剂处理始发态 hESC 可导致其迅速退出自我更新状态和发生均质分化。进一步研究发现， VEGF 信号通路仅在始发态 hESC 中高度活化，启动分化后活性迅速下降。在原始态 hESC 中该信号通路则处于静息状态。这一发现提示 VEGF 信号通路特异性地在始发态多能性维持中发挥关键作用。进一步研究发现， VEGFR 抑制剂处理、过表达可溶性 VEGF 受体 sFLT1/ sKDR 及 CRISPR 介导的 VEGFR1/2 双敲除三种策略引起的 VEGF 信号通路失活都导致 hESC 退出多能状态，发生向胚外滋养层方向的分化。反之，在 hESC 中过表达 VEGF 信号通路的配体 VEGFA165 则能抑制胚外滋养层的分化，证实了 VEGF 信号通路在维持人始发态多能性和抑制滋养层谱系分化中的核心作用。

该团队的研究发现 VEGF 信号通路通过双重调控机制实现维持始发态 hESC 特性：一方面防止 BMP 信号通路的过度激活，阻断滋养层谱系的分化；另一方面激活 NANOG 的表达，维持多能性基因的表达。功能实验证实， NANOG 过表达能够显著抑制 VEGF 通路失活所导致的多能性丧失和滋养层分化表型。 ChIP -seq 和 ChIP -qPCR 分析结果表明 NANOG 能够直接结合于 BMP 通路成员和滋养层关键基因的调控区域，从而抑制其转录激活。值得注意的是， NANOG 还可结合于 VEGFR2 的调控区域，激活该受体的表达，形成 NANOG-VEGF 信号通路的正反馈调控环路，协同维持始发态 hESC 多能性。